Kardiyotoksisite öngörüsünde açıklanabilir derin öğrenme: HERG kanal blokajının tahmini ve analizi
Explainable deep learning in cardiotoxicity prediction: Estimation and analysis of HERG channel blockage
- Tez No: 992212
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ MUHAMMED ALİ PALA
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Farmasötik Toksikoloji, Biyomühendislik, Kardiyoloji, Pharmaceutical Toxicology, Bioengineering, Cardiology
- Anahtar Kelimeler: hERG, Nicel Yapı Aktivite İlişkisi, Derin Sinir Ağı, Açıklanabilir Yapay Zeka, Kardiyotoksisite, hERG, Quantitative Structure Activity Relationship, Deep Neural Network, Explainable Artificial Intelligence, Cardiotoxicity
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Sakarya Uygulamalı Bilimler Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
İnsan ether-a-go-go ilişkili gen (human ether-a-go-go related gene, hERG) kanal blokajına bağlı kardiyotoksisite, ilaç adaylarının klinik öncesi güvenlik değerlendirmesinde kritik bir risk bileşeni olarak değerlendirilmektedir. Güvenilir ve erken öngörü sağlayan hesaplamalı yaklaşımlara duyulan ihtiyaç, açıklanabilir derin öğrenme modellerinin ilaç keşfi süreçlerindeki önemini giderek artırmaktadır. Bu çalışmada, açıklanabilir derin öğrenme tabanlı nicel yapı aktivite ilişkisi modelleri kullanılarak hERG toksisitesinin çok boyutlu biçimde tahmin edilmesini amaçlayan bir yaklaşım geliştirilmiştir. Toplam 22.213 bileşikten oluşan veri seti için fizikokimyasal tanımlayıcılar ve parmak izleri ile tekil ve bütünleşik biçimde değerlendirilmiştir. Böylece moleküllerin yapısal, fizikokimyasal ve topolojik özelliklerini temsil eden geniş kapsamlı bir özellik alanı oluşturulmuştur. Bu çalışmada derin sinir ağı modeli temel yöntem olarak ele alınmış ve performansı karar ağaçları, rastgele orman, gradyan artırma yöntemleri, k-en yakın komşu algoritması ve Gaussian Naive Bayes gibi yaygın makine öğrenmesi algoritmalarıyla karşılaştırılmıştır. Çoklu değerlendirme ölçütleri, derin sinir ağı modelinin toksisiteyle ilişkili doğrusal olmayan örüntüleri yakalamada geleneksel yöntemlere kıyasla daha yüksek temsil gücü sunduğunu göstermiştir. Üçlü ablasyon analizi sonucunda, derin sinir ağı modelinin alıcı işletim karakteristiği eğrisi altında kalan alan (Receiver Operating Characteristic-Area Under the Curve, ROC-AUC) değerinin yaklaşık %98,1 düzeyine ulaştığı belirlenmiştir. Modelin geçerliliği yalnızca eğitim verisiyle sınırlı tutulmamış; klinik farmasötik toksikoloji açısından önemli iki bağımsız test seti üzerinde de değerlendirilmiştir. Açıklanabilir yapay zeka analizleri, lipofilisite, polar yüzey alanı, yük dağılımı motifleri ve aromatik heterohalka yapıları gibi temel farmakofor niteliklerinin toksisite tahmininde belirleyici olduğunu ortaya koymuştur. Böylece geliştirilen modelin yalnızca yüksek sınıflandırma başarısı sağlamakla kalmayıp, toksisiteye katkı veren kimyasal mekanizmaların anlaşılmasına da katkı sunduğu gösterilmiştir. Sonuç olarak bu çalışma, derin öğrenme ile açıklanabilirlik ilkelerini bütünleştiren çok boyutlu bir nicel yapı aktivite ilişkisi yaklaşımının, hERG toksisitesinin erken öngörülmesinde yüksek doğruluk ve mekanistik içgörü sağlayabileceğini göstermektedir. Elde edilen bulgular, açıklanabilir derin sinir ağı tabanlı modellerin klinik öncesi karar süreçlerinde güvenilir, ölçeklenebilir ve farmakolojik açıdan anlamlandırılabilir bir araç olarak kullanılabileceğini desteklemektedir.
Özet (Çeviri)
Cardiotoxicity associated with the blockade of the human ether-a-go-go related gene (hERG) channel represents a critical risk factor in the preclinical safety assessment of drug candidates. The growing demand for reliable and early predictive computational approaches has increasingly highlighted the importance of explainable deep learning models in drug discovery workflows. In this study, a methodological framework was developed to enable the multidimensional prediction of hERG related toxicity using explainable deep learning based quantitative structure activity relationship (QSAR) models. A dataset comprising 22,213 compounds was analyzed using physicochemical descriptors and molecular fingerprints, which were evaluated both individually and in integrated combinations. This strategy allowed the construction of a comprehensive feature space representing the structural, physicochemical, and topological characteristics of the molecules. A deep neural network was adopted as the primary modeling approach, and its performance was systematically compared with commonly used machine learning algorithms, including decision trees, random forests, gradient boosting methods, the k-nearest neighbors algorithm, and Gaussian Naive Bayes. Evaluation across multiple performance metrics demonstrated that the deep neural network exhibited superior representational capacity in capturing nonlinear patterns associated with toxicity compared to conventional methods. Following a triple ablation analysis, the model achieved a receiver operating characteristic area under the curve (ROC-AUC) value of approximately 98.1%. Importantly, model validity was not confined to the training data; the proposed approach was further evaluated on two independent test sets of clinical relevance in pharmaceutical toxicology. Explainable artificial intelligence analyses revealed that key pharmacophoric attributes such as lipophilicity, polar surface area, charge distribution motifs, and aromatic heterocyclic structures play a decisive role in toxicity prediction. These findings indicate that the developed model not only achieves high classification performance but also contributes to a deeper understanding of the chemical mechanisms underlying toxicity. Overall, this study demonstrates that a multidimensional quantitative structure activity relationship (QSAR) framework integrating deep learning with explainability principles can provide both high predictive accuracy and meaningful mechanistic insights for the early assessment of hERG related toxicity. The results further support the use of explainable deep neural network based models as reliable, scalable, and pharmacologically interpretable tools in preclinical decision making processes.
Benzer Tezler
- Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite üzerine melatonin, L-triptofan ve pentoksifilin'in etkileri
Effects of melatonin, L-tryptophan and pentoxifylline on doxorubicin-induced experimental cardiotoxicity
FERUNDA DEMİR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2004
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıErciyes ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF.DR. KAZIM ÜZÜM
- Doksorubisin ile oluşturulan deneysel kardiyotoksisite üzerine N-asetilsisteinin biyokimyasal ve histopatolojik düzeylerdeki koruyucu etkilerinin araştırılması
Investigation of the protective effect of N-acetylcysteine on doxorubicine-induced experimental cardiotoxicity: a biochemical and histopathological study
HASAN TAHSİN TOLA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2008
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSüleyman Demirel ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ALİ AYATA
- Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite üzerine alıç'ın etkisi
Effect of crataegus oxyacantha on doxorubıcın ınduced experımental cardıotoxıcıty
MEHMET ŞAHİN ADIYAMAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2011
KardiyolojiFırat ÜniversitesiKardiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MUSTAFA NECATİ DAĞLI
- Antrasiklin kemoterapisi alan çocuklarda kardiyotoksisite değerlendirilmesi, karnitin ve oksidan sistemin rolünün araştırılması
Evaluation of cardiotoxicity in children with receiving anthracycline chemotherapy,investigation of the role of carnitine and oxidant system
CEM ÇİÇEK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıPamukkale ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AZİZ POLAT
- Sıçanlarda doksorubisin ile oluşturulmuş kardiyotoksisite üzerine melatonin ve timokinonun etkileri
Effect of melatonin and thymoquinone againist doxorubicin-induced cardiotoxicity in rats
DENİZ YILDIZ PEHLİVAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
Fizyolojiİzmir Katip Çelebi ÜniversitesiFizyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEDAT AKAR
PROF. DR. NECİP KUTLU