Oral skuamoz hücreli karsinomda ilaç etkileşim mekanizmalarının incelenmesi
Investigation of drug interaction mechanisms in oral squamous cell carcinoma
- Tez No: 1004575
- Danışmanlar: PROF. DR. YUSUF TUTAR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Moleküler Tıp, Diş Hekimliği, Molecular Medicine, Dentistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Sağlık Bilimleri Üniversitesi
- Enstitü: Hamidiye Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Tıp Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Oral skuamöz hücreli karsinom (OSHK), ağız boşluğu kanserlerinin yaklaşık %90'ını oluşturan ve yüksek nüks, metastaz ile tedavi direnci oranlarına sahip agresif bir baş-boyun malignitesidir. Sisplatin temelli kemoterapi standart tedavi yaklaşımı olsa da, uzun süreli kullanımda gelişen ilaç direnci ve toksisite klinik etkinliği sınırlamaktadır. Bu çalışmada, sisplatin ile birlikte kinazolinon türevi bir HSP-90 inhibitörü olan Mac-1-Nap ve deubikuitinaz enzim inhibitörü/lizozomal otofaji inhibitörü IITZ-01'in OSHK üzerindeki moleküler etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: UPCI-SCC-131 OSHK hücre hattına Mac-1-Nap, IITZ-01 ve sisplatin uygulanmıştır. Hücre canlılığı MTT testi ile değerlendirilmiş, IC₅₀ değerleri ve seçicilik indeksleri hesaplanmıştır. RNA izolasyonu sonrası RT-qPCR analizleri ile ilgili kanser yolakları incelenmiştir. Bileşiklerin apoptoz ve hücre döngüsü üzerindeki etkileri akım sitometrisi ile analiz edilmiştir. Bulgular: 48. saatte IC₅₀ değerleri Mac-1-Nap için 5,6 µM, IITZ-01 için 5,13 µM ve sisplatin için 9,6 µM olarak belirlenmiştir. Seçicilik indeksleri sırasıyla 2,21; 2,6 ve 0,45'tir. RT-qPCR sonuçları Mac-1-Nap'ın apoptoz, hücresel yaşlanma, TP53 ve PI3K-AKT-mTOR yolaklarını etkilediğini göstermiştir. Akım sitometrisi analizleri, Mac-1-Nap'ın erken ve geç apoptozu anlamlı düzeyde artırdığını (toplam %6,76; p=0,001) ve hücre döngüsünde S fazında birikime yol açtığını ortaya koymuştur. Sonuç: Sonuç olarak, MAc-1Nap hem DNA hasarı ve ER stresine dayalı apoptoz mekanizmalarını hem de metabolik ve anjiyogenik stres yanıtlarını aynı anda hedefleyerek etkili bir antitümör aktivite göstermiştir. İlacın HIF-1 kompleksi, lipid biyosentezi ve oksidatif fosforilasyon üzerindeki baskılayıcı etkileri, enerji yetersizliği ve proliferasyonun durmasıyla sonuçlanan metabolik yeniden programlamaya işaret etmektedir. Bu özellikleriyle MAc-1Nap, çok yönlü hücresel stres modülasyonu yoluyla umut vadeden bir antikanser ajan olarak öne çıkmaktadır.
Özet (Çeviri)
Aim: Oral squamous cell carcinoma (OSCC) accounts for approximately 90% of oral cavity malignancies and is characterized by high resistance rates and a substantial risk of recurrence and metastasis. Although cisplatin-based chemotherapy remains a cornerstone of OSCC treatment, long-term use is frequently limited by drug resistance, systemic toxicity, and therapeutic failure. This study aimed to investigate the molecular efficacy of Mac-1-Nap, a quinazolinone-derived heat shock protein 90 inhibitor, and IITZ-01, a deubiquitinase/lysosomal autophagy inhibitor, in comparison with cisplatin in an OSCC cell line. Materials and Methods: The UPCI-SCC-131 OSCC cell line was treated with Mac-1-Nap, IITZ-01, and cisplatin. Cytotoxic effects were evaluated using the MTT assay, and IC₅₀ values along with selectivity indices were calculated. Following RNA isolation, complementary DNA synthesis was performed and RT-qPCR analyses were conducted to assess the modulation of cancer-related signaling pathways. Apoptotic induction and cell-cycle distribution were analyzed by flow cytometry. Results: At 48 hours, IC₅₀ values were 5.6 µM for Mac-1-Nap, 5.13 µM for IITZ-01, and 9.6 µM for cisplatin. Selectivity indices were calculated as 2.21, 2.6, and 0.45, respectively. RT-qPCR analysis demonstrated that Mac-1-Nap significantly modulated apoptosis, cellular senescence, TP53, and PI3K–AKT–mTOR signaling pathways. Flow cytometric analysis revealed a statistically significant induction of apoptosis following Mac-1-Nap treatment, with a total early and late apoptotic rate of 6.76% (p = 0.001). Additionally, Mac-1-Nap treatment resulted in a marked accumulation of cells in the S phase of the cell cycle. Conclusion: Mac-1-Nap exhibits potent antitumor activity by simultaneously targeting DNA damage, endoplasmic reticulum stress, and oxidative stress responses, leading to apoptosis and growth arrest. Its capacity to suppress metabolic and angiogenic signaling highlights Mac-1-Nap as a promising multi-target anticancer agent for OSCC.
Benzer Tezler
- Targeting circulating breast cancer stem cells via mTOR and WNT inhibitors after bone metastasis
Sirküle meme kanseri kök hücrelerinin kemik metastazı sonrası mTOR ve WNT inhibitörleri ile hedeflenmesi̇
ÖZLEM ALTUNDAĞ ERDOĞAN
Doktora
İngilizce
2025
BiyokimyaHacettepe ÜniversitesiKök Hücre Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BETÜL ÇELEBİ SALTIK
- Baş ve boyun kanser hücrelerinin hipoksik mikroçevresinde HIF-1a ile ilişkili mitokondriyal glukoz metabolizmasının rolünün incelenmesi
Investigation of the role of mitochondrial glucose metabolism related with HIF-1a in the hypoxic microenvironment of head and neck cancer cells
ŞENİZ İNANÇ SÜRER
- Oral kavitenin malign ve premalign lezyonlarında PAX1 geninin metilasyon ve ekspresyonunun araştırılması
Examination of methylation and expression levels of PAX1 gene in oral malign and premalign lesions
ARDA ÖZTAN
Doktora
Türkçe
2019
Diş Hekimliğiİstanbul ÜniversitesiAğız, Diş ve Çene Cerrahisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLSÜM AK
- Oral liken planus olgularında malign potansiyelin mikronükleus testi ile değerlendirilmesi
Evaluation of malignant potential in oral lichen planus cases using the micronucleus test
ELİF AYYILDIZ YİĞİT
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
DermatolojiNecmettin Erbakan ÜniversitesiDeri ve Zührevi Hastalıklar Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUNİSE DAYE
- Oral skuamöz hücreli karsinomda znf238 geninin metilasyon ve ekspresyon seviyelerinin incelenmesi
Başlık çevirisi yok
ÖNDER ERYILMAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
Onkolojiİstanbul ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEMRA DEMOKAN