Computational insights into the impact of pH and post-translational modifications on conformational dynamics of mtra of mycobacterium tuberculosis
pH ve post-translasyonel modifikasyonların mycobacterıum tuberculosıs mtra proteinine etkilerinin hesaplamalı olarak incelenmesi
- Tez No: 1006358
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ÖZGE ŞENSOY
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyofizik, Biophysics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Medipol Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyomedikal Mühendisliğ ve Biyoenformatik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Tüberküloz (TB), Mycobacterium tuberculosis (Mtb) bakterisinin yol açtığı dünya genelinde devam eden bir halk sağlığı sorunudur. İki bileşenli sistemler (TCS), Mycobacterium tuberculosis'in çevresel koşullara uyum sağlayarak hayatta kalmasına yardımcı olan sinyal iletim mekanizmalarıdır. İki bileşenli sistemlerin bir parçası olan MtrA proteini bu adaptasyon sürecinde önemli bir rol üstlenmektedir. Adaptasyon sürecinin moleküler düzeyde anlaşılmasında MtrA'nın farklı koşullar altındaki gösterdiği konformasyonal değişimlerin belirlenmesi önem arz etmektedir. Çalışma kapsamında fosforlanmış (MtrAD56-P*) ile asetillenmiş (MtrAK110ᴬᶜ), ve Y102C mutantı ile Wildtype MtrA pH 7 ve pH 5 koşulundaki sistemleri seçilmiştir. Her bir sistem için beş bağımsız atomistik moleküler dinamik simülasyonları yapılmıştır ve bu simülasyonların her biri 1 mikrosaniye (µs) uzunluğundadır. Simülasyonlardan elde edilen çıktılar ilk olarak kalıntı bazlı esneklik analizleri (RMSF) ile incelenmiştir. DNA ile etkileşen sistemlerde N terminal düzenleyici bölgesi, C-terminal DNA-bağlanma bölgesi ve bağlantı bölgesinde artan esneklik gözlenirken, DNA ile etkileşmeyen sistemler daha rijit bir dinamik göstermektedir. Ayrıca, Yapılan analizler ortalama pH 5.5 koşulunda Mtb'nin D56, H143 ve H187 kalıntılarında protonasyon değişimlerinin ortaya çıktığını saptanmıştır. Wildtype pH 5 koşulundaki simülasyonlardan elde edilen gözlemler doğrultusunda D56'nın protonasyonu metal koordinasyonunu etkileyerek Ca²⁺ iyonunun proteinden ayrılmasına neden olmaktadır. Buna karşın, H143 ve H187 kalıntılarının protonlanmış durumlarda çevredeki negatif yüklü ve aromatik kalıntılarla etkileşimlere daha yatkın hâle gelmektedir. Bu etkileşimlerin, simülasyonlarda gözlenen konformasyonel değişimlerle ilişkili olduğu düşünülmektedir. Ek olarak, Multiple Perturbation Response (MPR) analizi kullanılarak protein genelindeki yanıt örüntüleri incelenmiştir. Elde edilen sonuçlar, farklı pH koşulları ve belirli post-translasyonel modifikasyonların MtrA'nın dinamiği üstünde belirgin etkileri olduğunu göstermektedir. Son olarak, bu çalışma literatürde Mycobacterium tuberculosis için hayati bir düzenleyici olarak tanımlanan MtrA'nın farklı çevresel koşullar altındaki konformasyonel davranışlarının moleküler düzeyde incelenmesine katkı sağlamaktadır. Elde edilen sonuçlar, proteinin hedeflenebilirliğine yönelik gelecekteki değerlendirmeler için temel bir çerçeve oluşturmaktadır.
Özet (Çeviri)
The global burden of one of cruical infectious diseases, Tuberculosis, will continue due to the ability of Mycobacterium tuberculosis to survive in various challenging environments, found in the host. MtrA plays a major role in this adaptability, therefore, understanding its conformational dynamics in response to environmental stressors can provide insights into mechanism of bacterial adaptation. This study applied atomistic molecular dynamics simulations to examine the variations in MtrA's conformation in response to pH, post-translational modifications, and mutations. The simulations encompassed the phosphorylated (MtrAD56-P*), acetylated (MtrAK110ᴬᶜ), MtrAY102C mutant, and MtrAWT at pH 5.5 and pH 7. Five separate simulations, each of which is s 1 microsecond, were run for each system studied. Firstly, protein dynamics were analyzed through residue-based flexibility analyses (RMSF). Overall, it appears that MtrA's flexibility is determined by both pH and the existence of particular post-translational modifications. Systems that interacted with DNA had increased flexibility in the C terminal DNA-binding domain and the linker that connects N- and C-domain. Conversely, systems that did not interact with DNA displayed limited dynamic profile. The results from the pH-dependent studies revealed protonation shifts in the amino acids D56, H143, and H187 in acidic environments. In particular, protonation of D56 resulted in an alteration in the metal coordination such that the Ca²⁺ ion dissociates from the system. Further, protonated H143 and H187 displayed greater propensity to interact with negatively charged and aromatic residues located at their neighborhoodss. The hypothesis is that different interaction patterns contribute to certain conformations observed across the simulations. Multiply Perturbed Response analysis further revealed possible regions that might be used to provide responses to environmental stimuli. Thus, this study enhances our molecular-level understanding of MtrA's conformational behavior under different environmental conditions. As MtrA has been demonstrated to be a critical regulatory protein in Mycobacterium tuberculosis, this study provides a basis for future studies evaluating the targetability of this protein.
Benzer Tezler
- Molecular genetic assessment of immune modulators in eosinophils and t cells both in silico and in vitro utilizing photoacoustic imaging approaches
Fotoakustik görüntüleme yaklaşımlarını kullanarak eozinofiller ve t hücrelerinde bağışıklık modülatörlerinin in siliko ve in vitro moleküler genetik değerlendirmesi
ZÜLAL ÇELİK
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. CEREN ÇIRACI MUĞAN
- TiO2 ve ZnO kaplı zeolitlerin sentezi, karakterizasyonu ve metilen mavisi adsorpsiyonunun yapay sinir ağları ile modellenmesi
Synthesis, characterisation and artificial neural network modelling of methylene blue adsorption of TiO2 and ZnO coated zeoli̇tes
ONUR KABADAYI
- Insights into the interfacial dynamics on the electrocatalyst during CO2 electroreduction
CO₂ elektrokimyasal indirgeme sürecinde elektrokatalizör üzerindeki arayüzey dinamiklerine yönelik içgörüler
SAEEDE TAFAZOLI
Doktora
İngilizce
2024
Kimya MühendisliğiKoç ÜniversitesiMalzeme Bilimi ve Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SARP KAYA
- Synthesis and applications of new polyaniline-based polymers and its composites
Yeni polianilin esaslı polimer ve kompozitlerinin sentezlenmesi ve uygulamaları
FATMA TUBA ÇOĞALMIŞ
Doktora
İngilizce
2025
Polimer Bilim ve Teknolojisiİstanbul Teknik ÜniversitesiPolimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BAHİRE FİLİZ ŞENKAL
- Genome-scale metabolic modeling of Drosophila melanogaster to unlock Parkinson's disease-related metabolic processes
Parkinson hastalığıyla ilişkili metabolik süreçlerin aydınlatılması için Drosophila melanogaster'ın genom ölçekli metabolik modellenmesi
MÜBERRA FATMA CESUR
Doktora
İngilizce
2024
Tıbbi BiyolojiGebze Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TUNAHAN ÇAKIR
PROF. DR. KİRAN RAOSAHEB PATİL
