Genome-scale metabolic modeling of Drosophila melanogaster to unlock Parkinson's disease-related metabolic processes
Parkinson hastalığıyla ilişkili metabolik süreçlerin aydınlatılması için Drosophila melanogaster'ın genom ölçekli metabolik modellenmesi
- Tez No: 898547
- Danışmanlar: PROF. DR. TUNAHAN ÇAKIR, PROF. DR. KİRAN RAOSAHEB PATİL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Tıbbi Biyoloji, Biyomühendislik, Medical Biology, Bioengineering
- Anahtar Kelimeler: Bağırsak mikrobiyotası, Beyin hastalıkları, Hesaplamalı modelleme, Parkinson hastalığı, Toksisite, Brain diseases, Computational modeling, Parkinson disease, Toxicity
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Gebze Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyoinformatik ve Sistem Biyolojisi Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Parkinson hastalığı (PH), çeşitli genetik ve çevresel faktörlerin neden olduğu, dünya çapında en yaygın ikinci nörodejeneratif hastalıktır. PH'nin ilerlemesinin altında yatan metabolik süreçleri çözmek, yıllardır sürmekte olan araştırmaların konusudur. Birçok araştırmacı, α-sinüklein (αSin) proteinlerinin dopaminerjik nöronların kaybına neden olarak hastalık sürecinde merkezi bir role sahip olduğunu raporlamıştır. Ancak etkili tedavi stratejileri henüz geliştirilememiştir. Mevcut yaklaşımlar, temel olarak PH'nin erken evrelerine odaklanmak yerine hastalık semptomlarını hafifletmeyi amaçlamaktadır. Diğer yandan, bütünsel hesaplamalı yaklaşımlar hastalık metabolizmasına dair kapsamlı bir bakış açısı sağlayabilir. Bu bakımdan genom-ölçekli metabolik ağ modelleri, organizmadaki tüm metabolik bilgiyi barındıran güçlü platformlardır. Her ne kadar transgenik sinekler PH sürecini deneysel olarak araştırmak için yaygın olarak kullanılsa da bilgimiz dahilinde bu tez, Drosophila'daki PH metabolizmasını genom-ölçekli metabolik modelleme yoluyla farklı perspektiflerden analiz etmeye yönelik ilk girişimdir. Burada ilk olarak Drosophila için iDrosophila1 adı verilen genom-ölçekli bir metabolik ağ modeli geliştirilmiştir. Çünkü bu oganizma için literatürde bu tür kaynaklar çok sınırlıdır. Bu modelin tahmin performansının literatürdeki mevcut sinek metabolik modellerinden daha iyi olduğu gösterilmiştir. Ardından, bu metabolik model, PH ile ilişkili üç farklı uygulamada kullanılmıştır. İlk iDrosophila1 odaklı çalışmada PH ile ilişkili vitaminler ve bu vitaminlerin hastalık metabolizması üzerindeki etkisi ortaya çıkartılmış ve bu vitaminlerin PH için etkili bir adjuvan tedavi olma potansiyeline vurgu yapılmıştır. İkinci metabolik ağ temelli çalışmada PH'nin başlangıcına ilişkin olası metabolik süreçlere odaklanılmıştır. Buna göre, PH'nin başlangıcı hakkındaki mevcut hipotezi detaylandırmak için enteroendokrin hücre (çeşitli sinirsel özelliklere sahip özel bir orta bağırsak hücresi) ve gastrointestinal bakterilerden oluşan bir toplulukta αSin kaynaklı metabolik düzenlemeler ve etkileşimler karakterize edilmiştir. Son çalışmada ise, insanlar tarafından oluşturulan endüstriyel bir kimyasal olan GenX'in nörotoksikolojik değerlendirmesi için iDrosophila1 modeli kullanılmıştır. Bu kimyasalın metabolik etkisinin αSin kaynaklı metabolik regülasyonlarla karşılaştırılması ile beyin üzerindeki olası zararlı etkileri ortaya konulmuştur. Sonuç olarak, bu tezden elde edilen ön bulgular, PH'a dair farklı yönlerden literatüre katkı sağlamaktadır.
Özet (Çeviri)
Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder worldwide, induced by various genetic and environmental factors. Over the last decade, there has been a tremendous effort to decipher metabolic processes underlying the progression of PD. Many researchers reported that α-synuclein (αSyn) proteins have a central role in the disease process by inducing the loss of dopaminergic neurons. However, effective treatment strategies have still not been developed. The current approaches mainly aim to alleviate disease symptoms instead of focusing on the early stages of PD. On the other hand, holistic computational approaches can provide a comprehensive insight into the disease metabolism during the progression of PD. In this regard, genome-scale metabolic network models are powerful platforms that harbor whole metabolic information within the organism. Even though transgenic flies are widely utilized to experimentally investigate the PD process, to our knowledge, this thesis is the first attempt to analyze PD metabolism in Drosophila from different perspectives through genome-scale metabolic modeling. Here, a genome-scale metabolic network model was first reconstructed for Drosophila called iDrosophila1, because such resources are very limited in the literature for this organism. The predictive performance of this model was shown to be better than the available generic fly models in the literature. Then, this metabolic model was used in three different applications associated with PD. In the first iDrosophila1-guided study, PD-related vitamins and their impact on the disease metabolism were revealed, highlighting the potential of these vitamins as an effective adjuvant treatment for PD. In the second metabolic network-based study, the possible metabolic processes associated with the onset of PD were investigated. Accordingly, αSyn-induced metabolic regulations and crosstalk in a community of the enteroendocrine cell (a special midgut cell with various neural characteristics) and gastrointestinal bacteria were characterized to elaborate on the existing hypothesis about the onset of PD. In the last study, the iDrosophila1 model was used for the neurotoxicological assessment of a man-made industrial chemical, GenX. The comparison of this chemical's metabolic effect with the αSyn-induced metabolic regulations showed its possible harmful impact on the brain. As a result, the preliminary findings obtained from this thesis contribute to the literature on PD in different aspects.
Benzer Tezler
- Genome-scale metabolic modeling in transcriptome-driven discovery of metabolite biomarkers for parkinson's disease
Parkinson hastaliği için metabolit biyobelirteçlerinin transkriptom tabanli keşfinde genom ölçekli metabolik modelleme
ECEHAN ABDİK YILDIZ
Doktora
İngilizce
2026
BiyomühendislikGebze Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TUNAHAN ÇAKIR
- Metabolıte bıomarkers for the subtypes of alzheımer's dısease from transcrıptome data: A genome-scale metabolıc modelıng approach
Alzheımer hastalığının alt tipleri için transkriptom verilerinden metabolit biyobelirteç tahmini: genom ölçekli metabolik modelleme yaklaşımı
KADER SARIBULAK
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
BiyomühendislikGebze Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TUNAHAN ÇAKIR
- Genome-scale metabolic reconstruction of freshwater organism daphnia pulex
Tatlı su organizması Daphnia pulex'in genome ölçekli metabolik modelinin oluşturulması
SELMA BAŞIBÜYÜK
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
BiyoteknolojiBoğaziçi ÜniversitesiHesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN
- Reconstruction of a brain-specific genome-scale metabolic network model for Mus musculus for the investigation of neurodegenerative diseases
Nörodejeneratif hastalıkların incelenmesi amaçlı genom ölçekli beyne özgü fare metabolik ağ modelinin kurulması
ECEHAN ABDİK
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
BiyomühendislikGebze Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TUNAHAN ÇAKIR
- Integrative analysis of transcriptome data and genome-scale metabolic networks to identify candidate drug targets and drugs for Parkinson's disease
Transkriptom verilerinin genom-ölçekli metabolik ağlarla bütünleşik analizi ile Parkinson hastalığı için ilaç ve ilaç hedefi adayları belirlenmesi
ALİ KAYNAR
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
BiyomühendislikGebze Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TUNAHAN ÇAKIR