Kriptotanşinon'un bronkodilatör etki mekanizmalarının in vitro ve in siliko yöntemlerle araştırılması
Investigation of the bronchodilator mechanisms of cryptotanshinone using in vitro and in silico approaches
- Tez No: 1007597
- Danışmanlar: PROF. DR. SEYFULLAH OKTAY ARSLAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Kriptotanşinon, Trake düz kası, Bronkodilatör, Antimuskarinik, Kalsiyum kanalları, Nitrik oksit/siklik guanozinmonofosfat, Cryptotanshinone, Tracheal smooth muscle, Bronchodilator, Antimuscarinic, Calcium channels, Nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Tıbbi Farmakoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kriptotanşinon'un Bronkodilatör Etki Mekanizmalarının İn Vitro ve İn Siliko Yöntemlerle Araştırılması Astım, değişken solunum akımı kısıtlılığı ve solunum yolu aşırı duyarlılığı ile karakterize kronik inflamatuvar bir solunum yolu hastalığıdır. Mevcut tedaviler birçok hastada etkili olsa da hastalığın tam olarak kontrol altına alınamaması ve tedaviye bağlı yan etkiler önemli sorunlar olmaya devam etmekte ve yeni bronkodilatör stratejilere olan ihtiyacı vurgulamaktadır. Bu çalışmada, antiinflamatuvar ve vazodilatör özellikleri kanıtlanmış biyolojik olarak aktif bir terpenoid bileşik olan kriptotanşinonun bronkodilatör potansiyeli ve altta yatan mekanizmaları değerlendirilmiştir. Kriptotanşinonun muskarinik tip 3 reseptörleri ve voltaj bağımlı kalsiyum kanalları ile etkileşimini incelemek için moleküler doking analizi kullanılmıştır. Fizyolojik koşullar altında izole edilmiş kobay trake dokuları kullanılarak fonksiyonel deneyler yapılmıştır. Kriptotanşinon, karbakol (1 µM) tarafından indüklenen trake kasılmalarında konsantrasyona bağlı olarak önemli bir gevşeme sağlamış, 10⁻⁴ M'de kasılma tepkilerini %30,4 ve 3×10⁻⁴ M'de %41,9 oranında azaltmıştır (p<0,05). Ayrıca, kriptotanşinon, yüksek potasyum (80 mM) tarafından indüklenen kasılmaları zayıflattı, bu da kalsiyum kanalının rolünü gösterdi. Farmakolojik olarak nitrik oksit sentaz ve çözünür guanilatsiklaz enzimlerinin bloke edilmesi kriptotanşinonun indüklediği gevşemeyi önemli ölçüde azaltırken (p<0,01), beta-2 adrenerjik sinyal iletiminin ve potasyum kanallarının kapatılması bu etkideönemli bir değişiklik yapmamıştır. Konsantrasyon-cevap eğrilerinin analizi, 10⁻⁵ M'de paralel bir sağa kayma olduğunu ortaya koyarken, daha yüksek bir konsantrasyon (10⁻⁴ M) maksimum yanıtı %73'e düşürdü, bu da antimuskarinik ve kalsiyum kanalı blokajının karışık olduğu bir profil düşündürdü. Bu fonksiyonel bulgularla tutarlı olarak, moleküler kenetlenme, kriptotanşinonun muskarinik tip 3 reseptörlerine ve kalsiyum kanallarına güçlü bağlanma afiniteleri olduğunu ortaya koydu; kenetlenme skorları sırasıyla −9,9 ve −9,951 kcal/mol idi. Toplamda, bu sonuçlar kriptotanşinonun muskarinik reseptör antagonizması, kalsiyum akışının modülasyonu ve nitrik oksit bağımlı sinyal yolaklarının katılımı yoluyla bronkodilatör etkiler gösterdiğini ve astımda solunum yolu aşırı duyarlılığı için alternatif bir tedavi adayı olarak potansiyelini desteklediğini göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Investigation of the Bronchodilator Mechanisms of Cryptotanshinone Using In Vitro and In Silico Approaches Asthma is a chronic inflammatory airway disease characterized by variable airflow limitation and airway hyperresponsiveness. Although current therapies are effective in many patients, incomplete disease control and treatment-related adverse effects remain significant challenges, highlighting the need for novel bronchodilator strategies. In this study, the bronchodilator potential and underlying mechanisms of cryptotanshinone, a biologically active terpenoid compound with well-documented anti-inflammatory and vasodilatory properties, were evaluated. Molecular docking analyses were performed to investigate the interactions of cryptotanshinone with muscarinic M3 receptors and voltage-dependent calcium channels. Functional experiments were conducted using isolated guinea pig tracheal tissues under physiological conditions. Cryptotanshinone produced a significant concentration-dependent relaxation of tracheal contractions induced by carbachol (1 µM), reducing contractile responses by 30.4% at 10-4 M and by 41.9% at 3×10-4 M (p<0.05). In addition, cryptotanshinone attenuated contractions induced by high potassium (80 mM), indicating the involvement of calcium channel modulation. Pharmacological inhibition of nitric oxide synthase and soluble guanylate cyclase significantly reduced cryptotanshinone-induced relaxation (p<0.01), whereas blockade of β₂-adrenergic signaling and potassium channels did not produce a significant effect. Analysis of concentration–response curves revealed a parallel rightward shift at 10-5 M, while a higher concentration (10-4 M) reduced the maximal response to 73%, suggesting a mixed profile of antimuscarinic activity and calcium channel blockade. Consistent with these functional findings, molecular docking studies demonstrated strong binding affinities of cryptotanshinone to muscarinic M3 receptors and calcium channels, with docking scores of −9.9 and −9.951 kcal/mol, respectively. Overall, these results indicate that cryptotanshinone exerts bronchodilator effects through muscarinic receptor antagonism, modulation of calcium influx, and involvement of nitric oxide–dependent signaling pathways, supporting its potential as an alternative therapeutic candidate for airway hyperresponsiveness in asthma.