Larinks skuamöz hücreli kanser hücre hattında (Hep-2) karbonik anhidraz IX inhibisyonunun mTOR sinyal yolu üzerine etkileri
Effects of carbonic anhydrase IX inhibition on the mTOR signaling pathway in laryngeal squamous cell carcinoma cell line (Hep-2)
- Tez No: 1007833
- Danışmanlar: PROF. DR. ÖZEN ÖZENSOY GÜLER
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kulak Burun ve Boğaz, Tıbbi Biyoloji, Onkoloji, Otorhinolaryngology (Ear-Nose-Throat), Medical Biology, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Kanser Biyolojisi Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Larinks yassı hücreli kanseri (LSCC), baş ve boyun kanserleri arasında yüksek morbidite ve mortalite oranlarına sahip olup, tedaviye direnç gelişimi önemli bir klinik sorun oluşturmaktadır. Tümör mikroçevresinde gelişen hipoksiye bağlı asidifikasyon, larinks kanseri hücrelerinde proliferasyon, invazyon ve radyoterapi direncini destekleyen temel mekanizmalardan biridir. Bu süreçte, hipoksik koşullarda aşırı eksprese edilen Karbonik Anhidraz IX (CA-IX), hücre içi pH'nın korunması ve hücre dışı asidik mikroçevrenin sürdürülmesi yoluyla tümör hücrelerinin hayatta kalmasına katkı sağlamaktadır. CA-IX aracılı asidifikasyonun, protein sentezi, hücre büyümesi ve metabolik adaptasyon gibi süreçleri dolaylı olarak düzenlediği bilinmektedir. Bu hücresel fonksiyonların önemli bir bölümü, metabolik sinyaller ve çevresel stres faktörlerine duyarlı merkezi bir düzenleyici olan rapamisinin memeli hedefi (mTOR) sinyal yolağı tarafından kontrol edilmektedir. Ancak, CA-IX kaynaklı pH değişimlerinin mTOR sinyal yolağı üzerindeki etkileri larinks kanseri özelinde yeterince aydınlatılamamıştır. Bu nedenle, CA-IX ile mTOR arasındaki ilişkinin incelenmesi, tümör mikroçevresi, metabolizma, hücre proliferasyonu ve tümör mikroçevresi kaynaklı asidifikasyon ile mTOR sinyal yolağı arasındaki moleküler ilişkisi önemli bir bilimsel boşluğu doldurmayı hedeflemektedir. Bu doktora tez çalışmasında, larinks yassı hücreli kanser hücre hattı olan Hep-2 hücrelerinde CA-IX enzim inhibisyonunun mTOR sinyal yolağı üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Elde edilen deneysel bulgular, CA-IX inhibisyonunun hücre proliferasyonunu anlamlı düzeyde azalttığını ve hücre migrasyonu ile invazyon kapasitesini baskıladığını göstermiştir. Ayrıca CA-IX inhibisyonu sonrasında mTOR, p-mTOR ve mTOR yolağının aşağı akım hedef proteinlerinin ekspresyon düzeylerinde belirgin bir azalma saptanmıştır. Bu bulgular, CA-IX inhibisyonu ile tümör mikroçevresinin asidik yapısının modüle edilmesinin mTOR sinyal yolağını baskılayarak larinks kanseri hücrelerinde tümör progresyonunu sınırlandırabileceğini göstermektedir. Sonuç olarak, CA-IX ve mTOR ilişkisinin hedeflenmesi, LSCC tedavisinde yeni ve bütüncül bir terapötik yaklaşım sunma potansiyeline sahip olacağı düşünülmektedir.
Özet (Çeviri)
Laryngeal squamous cell carcinoma (LSCC) is a major subtype of head and neck cancers, characterized by high morbidity and mortality rates as well as frequent development of treatment resistance. Hypoxia-induced acidification of the tumor microenvironment is a key mechanism that promotes tumor cell proliferation, invasion, and resistance to radiotherapy. Carbonic Anhydrase IX (CA-IX), which is highly upregulated under hypoxic conditions, plays a critical role in maintaining intracellular pH homeostasis while sustaining an acidic extracellular environment, thereby facilitating tumor cell survival and progression. CA-IX–mediated acidification indirectly regulates essential cellular processes such as protein synthesis, cell growth, and metabolic adaptation. Many of these processes are controlled by the mechanistic target of rapamycin (mTOR) signaling pathway, a central regulator of cell metabolism, proliferation, and survival. Although alterations in extracellular and intracellular pH are known to influence cellular signaling, the impact of CA-IX–driven pH modulation on the mTOR signaling pathway in LSCC remains poorly understood. In this thesis, the effects of CA-IX enzyme inhibition on the mTOR signaling pathway were investigated using the Hep-2 laryngeal squamous cell carcinoma cell line. Experimental results demonstrated that CA-IX inhibition significantly reduced cell proliferation, and suppressed cell migration and invasion. Furthermore, CA-IX inhibition resulted in a marked downregulation of mTOR, phosphorylated mTOR (p-mTOR), and downstream effector proteins of the mTOR signaling pathway. These findings suggest that modulation of the acidic tumor microenvironment through CA-IX inhibition may suppress mTOR signaling and consequently limit tumor progression in laryngeal cancer cells. Targeting the CA- IX–mTOR relation may therefore represent a promising and integrative therapeutic approach for the treatment of laryngeal squamous cell carcinoma.
Benzer Tezler
- Skuamöz hücreli larenks karsinomlarında mikroRNA'ların ekspresyon seviyelerindeki değişimde DNA metilasyonunun rolünün araştırılması
Investigation of the role of DNA methylation on the expression of microRNAs in laryngeal squamous cell carcinoma
MURAT KAYA
- NMRAL1 proteininin HTATIP2 üzerine etkisi ve baş-boyun kanserinde biyobelirteç olarak incelenmesi
The effect of NMRAL1 protein on HTATIP2 and investigation as A biomarker in head and neck cancer
ASUMAN ÇELEBİ
- Endotel hücreleri ve larinks kanseri hücrelerinin karşılıklı konuşmalarının hücre çoğalması, invazyon ve metastaza etkilerinin incelenmesi
Investigation of the effects of interactions between endothelial cells and laryngeal cancer cells on cell proliferation, invasion and metastases
ZEYNEP BETÜL SARI
- Larinksin skuamöz hücreli karsinomlarında epitelyal mezenkimal geçiş belirteçleri olan e-kaderin ve β-katenin'in prognostik rolü
Prognostic role of e-cadherin and β-catenin which is epithelial mesenchymal transition markers in squamous cell carcinomas of the larynx
FATİH KULA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
PatolojiZonguldak Bülent Ecevit ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GAMZE YURDAKAN
- Hipoksi ve embriyonik kök hücre genlerinin larinks kanseri patogenezindeki rolü
The role of hypoxia and embryonic stem cell genes in laryngeal cancer pathogenesis
NERMİN SEDA ILGAZ
Doktora
Türkçe
2017
Kulak Burun ve BoğazÇukurova ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. DAVUT ALPTEKİN