Dundar acropectoral sendromunun moleküler patogenezi: Tüm genom dizileme analizi ve fonksiyonel çalışmalar
Molecular pathogenesis of dundar acropectoral syndrome: Whole genome sequence analysis and functional studies
- Tez No: 1008332
- Danışmanlar: PROF. DR. MUNİS DÜNDAR
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Dündar akropektoral sendromu, tüm genom dizileme, SHH geni, derin intronik varyant, sindaktili, polidaktili, sternal deformite, Dundar acropectoral syndrome, whole-genome sequencing, SHH gene, deep intronic variant, syndactyly, polydactyly, sternal deformity
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Erciyes Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Dündar akropektoral sendromu (OMIM: #605967); sindaktili, preaksiyel polidaktili ve sternal deformite ile karakterize nadir görülen bir konjenital malformasyon sendromudur. Sendrom, 2001 yılında Dündar ve ark. tarafından altı kuşaklı geniş bir Türk ailesinde tanımlanmış ve yapılan bağlantı analizleri sonucunda 7q36 bölgesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Yapılan tüm ekzom dizileme ve mikroarray çalışmalarında etiyolojiden sorumlu spesifik bir varyant saptanamamıştır. Bu çalışmanın amacı, tüm genom dizileme yöntemi kullanılarak Dündar akropektoral sendromunun genetik etiyolojisini belirlemek ve distal ekstremite ile sternum gelişiminde rol oynayan düzenleyici mekanizmaların aydınlatılmasına katkı sağlamaktır. Çalışmada, Dündar akropektoral sendromu ile takip edilen aileden üç etkilenen ve bir sağlıklı birey olmak üzere toplam dört kişide tüm genom dizileme analizi gerçekleştirilmiştir. Analiz sonucunda SHH geninin intron 1 bölgesinde yer alan yeni bir heterozigot SHH:c.300+558_300+562delinsTTGTCAGCCA varyantı tanımlanmıştır. Bu varyant, segregasyon analizi amacıyla Sanger dizileme yöntemi ile doğrulanmış; aynı aileye ait 13 etkilenmiş bireyde heterozigot olarak saptanırken, 6 sağlıklı bireyde tespit edilmemiştir. Bu bulgular, varyant ile fenotip arasında güçlü bir genotip-fenotip korelasyonu olduğunu göstermektedir. Ayrıca, aynı aileden etkilenen toplam 31 bireyin klinik değerlendirilmesi yapılmıştır. Tüm bireylerde (%100) el ve ayak parmakları arasında kısmi veya tam yumuşak doku sindaktilisi, 17 bireyde (%54,8) preaksiyel polidaktili, 18 bireyde (%58,1) ise sternal deformite saptanmıştır. Buna ek olarak, bir bireyde gözlemlenen postaksiyel polidaktili, Dündar akropektoral sendromunda ilk kez tanımlanmış olup hastalığın fenotipik spektrumunu genişletmektedir. Yeni nesil dizileme teknolojileri, nadir hastalıkların tanısında yaygın olarak kullanılmaktadır. Tüm genom dizileme yöntemi, kodlanmayan bölgeleri de kapsayarak, ekzom dizileme yöntemleriyle saptanamayan derin intronik varyantların tespit edilmesine olanak sağlamaktadır. Bu çalışmada tanımlanan varyantın, SHH gen ekspresyonunu etkileyebilecek yeni bir intronik düzenleyici bölge içerisinde yer aldığı düşünülmektedir. Yapılan in siliko analizler, varyantın türler arasında korunmuş bir regülatör DNA dizisi içerisinde yer aldığını ve hastalık etiyopatogenezinde rol oynayabileceğini göstermiştir. Elde edilen bu bulgular Dündar akropektoral sendromunun moleküler patogenezinin aydınlatılmasına önemli katkılar sağlamaktadır.
Özet (Çeviri)
Dundar acropectoral syndrome (OMIM: #605967) is a rare congenital malformation syndrome characterized by syndactyly, preaxial polydactyly, and sternal deformity. This syndrome was first described in 2001 by Dundar et al. in a large six-generation Turkish family, and linkage analysis revealed an association with the 7q36 region. Despite whole-exome sequencing (WES) and microarray analyses, no specific pathogenic variant explaining the etiology had been identified. This study aimed to determine the genetic cause of Dundar acropectoral syndrome using whole-genome sequencing (WGS) and to contribute to elucidating the regulatory mechanisms involved in distal limb and sternal development. WGS was performed in four members of the family, including three affected and one unaffected individual. The analysis identified a novel heterozygous intronic variant, SHH:c.300+558_300+562delinsTTGTCAGCCA, located within intron 1 of the SHH gene. The variant was validated by Sanger sequencing for segregation analysis and was found to be heterozygous in all 13 affected individuals while absent in 6 unaffected members, demonstrating a strong genotype–phenotype correlation. Clinical evaluation of 31 affected individuals revealed partial or complete soft-tissue syndactyly of the hands and feet in all cases (100%), preaxial polydactyly in 17 individuals (54.8%), and sternal deformity in 18 individuals (58.1%). Moreover, postaxial polydactyly observed in one case was reported for the first time in Dundar acropectoral syndrome, expanding the phenotypic spectrum of the disorder. Next-generation sequencing (NGS) technologies have become integral to the diagnosis of rare diseases by enabling the identification of deep intronic variants that remain undetectable by WES. The variant identified in this study likely resides within a novel intronic regulatory element influencing SHH gene expression. In silico analyses showed that it lies within a highly conserved regulatory DNA sequence, suggesting a potential role in disease pathogenesis. These findings provide new insights into the molecular mechanisms underlying Dundar acropectoral syndrome.
Benzer Tezler
- Dündar Gürbüz atölyesinde çalışılan su kabağı lambalar
Working in the gourd Dündar Gürbüz workshop lamps
FATMA KÜÇÜK
Yüksek Lisans
Türkçe
2009
El SanatlarıSelçuk ÜniversitesiGeleneksel Türk El Sanatları Bölümü
YRD. DOÇ. FATMA KOYUNCU
- Eğirdir Dündar Bey Medresesi (Taş Medrese) süslemeleri
Egirdir Dundar Bey Madrasa (Stone Madrasa) ornaments
CANSU KUTAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2013
El SanatlarıSüleyman Demirel ÜniversitesiGeleneksel Türk El Sanatları Ana Sanat Dalı
DOÇ. DR. FİLİZ NURHAN ÖLMEZ
- Dündar Taşer'in hayatı ve fikirleri üzerine bir inceleme (1925-1972)
An examination on Dundar Taser's life and ideas (1925-1972)
ÜZEYİR AYGÖRDÜ
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
BiyografiAfyon Kocatepe ÜniversitesiTarih Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TURAN AKKOYUN
- Türk siyasal hayatında Dündar Taşer
Dündar Taşer in Turkish political life
ÖMER BURAK SERT
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
BiyografiKocaeli ÜniversitesiSiyaset Bilimi ve Kamu Yönetimi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. CENGİZ SUNAY