İn silico ortamda etkinlikleri gösterilen ajanların glioblastoma hücreleri üzerine antitümoral etkileri
Antitumoral effects of the agents shown to be effective in silico on glioblastoma cells
- Tez No: 1014723
- Danışmanlar: DOÇ. DR. BERNA ERDAL, DOÇ. DR. SEFER BADAY
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyofizik, Onkoloji, Biophysics, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Antikanser, Moleküler dinamik, Moleküler dinamik benzetimi, Yüksek başarımlı hesaplama, Anticancer, Molecular dynamic, Molecular dynamic simulation, High performance computing
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Tekirdağ Namık Kemal Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tümör Biyolojisi ve İmmünolojisi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Glioblastoma en agresif primer beyin tümörüdür ve mortalitesi çok yüksektir. İlaç direnci dolayısıyla yeni tedavi yaklaşımlarının keşfedilmesi acil bir ihtiyaçtır. Güncel yayınlarda glioblastomada tümör gerilemesine sebep olduğu kanıtlan programlı hücre ölümü ferroptozun regülasyonunda kilit bir enzim olan GPX4, kanser hücrelerinde ferroptozun tetiklenmesi için hedef alınan bir proteindir. Bu tez çalışmasında GPX4 protein inhibitörlerinin keşfedilmesi amaçlanmıştır. Peptit yapılı inhibitör keşfi için sanal tarama ile 6 aminoasit uzunlukta rastgele oluşturulan 100.000 adet peptit GPX4 proteinine ADCP ve HpepDock programları ile kenetlenmiş ve yüksek bağlanma skoruna sahip kompleksler moleküler dinamik (MD) simülasyonları ile incelenmiştir. Ayrıca, literatürde GPX4 inhibitörü olduğu bilinen Gxpep-3 peptidinin kısa varyantı oluşturulmuştur. Ek olarak, küçük kimyasal yapıdaki metamizol ilacı ve metabolitinin GPX4 üzerindeki etkinliği çalışılmıştır. İnhibitör adaylarının in vitro kimyasal aktiviteleri GPX4 enzimatik aktivite deneyleri ile; biyolojik aktiviteleri glioblastoma (U87) ve sağlıklı astrosit (IHA) hücrelerinde MTT sitotoksisite deneyleri ile incelenmiştir. GPX4 üzerinde inhibitör aktivite gösteren 2 yeni peptit dizisi (WNCAGK ve WEDLED) belirlenmiştir. Metamizolün aktif metabolitinin (4-N-Metil-Aminoantipirin) GPX4'ü inhibe etmediği kimyasal aktivite deneyi ile gösterilmiştir. Hücre hatlarında sitotoksisite deneyleri ile ön veri elde edilmiş olup, 1 peptidin (WDDVFD) GPX4-bağımsız şekilde sitotoksik etki gösterme ihtimali kaydedilmiştir. Bu çalışmadan elde edilen bulgular, kanser hücrelerinde ferroptozu GPX4 inhibisyonu üzerinden tetikleyecek bir ilaç molekülünün geliştirilmesi için planlanacak yeni çalışmalara da önemli katkılar sunma potansiyeli taşımaktadır.
Özet (Çeviri)
Glioblastoma is the most aggressive primary brain tumor and has a very high mortality rate. Due to drug resistance, the discovery of novel therapeutic approaches is an urgent need. GPX4 is a key enzyme in the regulation of ferroptosis -a programmed cell death pathway recently proven to cause tumor regression in glioblastoma- and serves as a primary target for triggering ferroptosis in cancer cells. This thesis aims to discover novel GPX4 protein inhibitors. For the discovery of peptide-based inhibitors, 100.000 randomly generated 6-amino acid peptides were virtually screened and docked to the GPX4 protein using the ADCP and HpepDock programs. The complexes with the highest binding scores were subsequently analyzed via molecular dynamics (MD) simulations. Furthermore, a shortened variant of the Gxpep-3 peptide, which is known in the literature as a GPX4 inhibitor, was generated. Additionally, the efficacy of the small-molecule drug metamizole and its metabolite on GPX4 was investigated. The in vitro chemical activities of the inhibitor candidates were evaluated using GPX4 enzymatic activity assays, while their biological activities were assessed via MTT cytotoxicity assays on glioblastoma (U87) and healthy human astrocyte (IHA) cell lines. Two novel peptide sequences (WNCAGK and WEDLED) exhibiting inhibitory activity against GPX4 were identified. Furthermore, the chemical activity assay demonstrated that the active metabolite of metamizole (4-N-methylaminoantipyrine) does not inhibit GPX4. Preliminary data obtained from cytotoxicity assays on the cell lines suggested the possibility that one peptide (WDDVFD) exerts a GPX4-independent cytotoxic effect. The findings of this study have the potential to make significant contributions to future research aimed at developing drug molecules that trigger ferroptosis in cancer cells via GPX4 inhibition.
Benzer Tezler
- Sıcak yapay gazdan katalitik amonyak giderimi
Catalytic ammonia removal from hot syngas
YELİZ ÇETİN
Doktora
Türkçe
2017
Kimya Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HASAN CAN OKUTAN
DOÇ. DR. ALPER SARIOĞLAN
- İç ortam havasından eş zamanlı partikül madde ve toluen giderimi için nanolif ve aktif karbon içeren filtre sisteminin geliştirilmesi
Simultaneous removal of particle material and toluene from indoor air with development of a filter system containing nanofiber and activated carbon
MELİKE ERDEM YAVAŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Çevre Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiÇevre Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. DERYA YÜKSEL İMER
- Tuz stresi altındaki biber (Capsicum annuum L.) bitkisinde antioksidatif sistem üzerine bazı organik ve inorganik bileşiklerin karşılaştırılmalı etkinliklerinin araştırılması
An investigation on comparative activities of some organic and inorganic compounds on antioxidative system under salinity stress in pepper (Capsicum annuum L.)
BÜŞRA EROĞLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
BiyolojiMuğla Sıtkı Koçman ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ATİLLA LEVENT TUNA
- COVID-19 için bazı fitokimyasalların (berberin, kurkumin, emodin, wogonin) in silico ortamda analizi
In silico analysis of some phytochemicals for COVID-19
MEYSEM HALUF
Yüksek Lisans
Türkçe
2026
BiyomühendislikKahramanmaraş Sütçü İmam ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ HARUN MUSLU
- Momordica charantia bitkisinin içerdiği triterpenlerin vaskülarizasyonda görevli proteinlerle etkileşimlerinin in silico ortamda değerlendirilmesi
Evaluation of interactions of triterpenes in Momordica charantia with proteins involved in vascularization in in silico
BÜŞRA SEVİM
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
BiyoteknolojiBilecik Şeyh Edebali ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ONUR EROĞLU