Geri Dön

İnsan proksimal tübül hücre kültüründe, sodyum glukoz kotransporter-2 inhibitörünün iyotlu kontrast madde ve kolesterol kristal toksisitesine karşı etkilerinin incelenmesi

Investigation of the effects of a sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor on iodinated contrast media and cholesterol crystal toxicity in human proximal tubule cell culture

PDF İndir

  1. Tez No: 1016284
  2. Yazar: BEYZANUR DURAK
  3. Danışmanlar: PROF. DR. ABDULLAH ÖZKÖK, PROF. DR. GÜLÇİN KANTARCI
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Nefroloji, Nephrology
  6. Anahtar Kelimeler: Kontrast İlişkili Akut Böbrek Hasarı, Kolesterol Kristal Embolizasyonu, SGLT2 inhibitörü, dapagliflozin, inflamazom, NLRP3, interleukin-1, interleukin-18, Contrast-induced acute kidney injury, cholesterol crystal embolization, SGLT2 inhibitor, dapagliflozin, inflammasome, NLRP3, interleukin-1, interleukin-18
  7. Yıl: 2026
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Yeditepe Üniversitesi
  10. Enstitü: Tıp Fakültesi
  11. Ana Bilim Dalı: İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Giriş: Kontrast ilişkili akut böbrek hasarı (Kİ-ABH) ve kolesterol kristal embolizasyonu (KKE) sık görülen fakat ispatlanmış tedavisi olmayan hastalıklardır. NLRP3-inflamazom aktivasyonun bu hastalıkların patofizyolojisine katkısı olabileceği düşünülmektedir. Dapagliflozin ise renoprotektif etkileri iyi bilinen sodyum glukoz kotransporter-2 inhibitörü ilaç grubundandır. Amaç: Bu çalışmamızda, hücre kültüründe Kİ-ABH ve KKE modellerinde apoptoz, nekroz ve NLRP3-inflamazom yolaklarını araştırmayı amaçladık. Ayrıca, dapagliflozinin bu modellerde proksimal hücreler üzerine koruyucu etkisi olup olmadığını ve NLRP3-inflamazom yolağı üzerine etkilerini incelemeyi amaçladık. Gereç ve Yöntemler: Çalışmamızda insan proksimal tübül hücresi hattı olan HK-2 hücreleri kullanıldı. HK-2 hücreleri kontrast madde (KM) olarak ioheksole ve kolesterol kristallerine (KK) maruz bırakıldı. Kültüre ayrıca dapagliflozin eklenerek hücrelerin canlılığı, apoptoz, nekroz oranları ve NLRP3 inflamazom seviyeleri akan hücre ölçer yöntemiyle belirlendi. Ayrıca IL-1 ve IL-18 seviyeleri boncuk tabanlı akan hücre ölçer kiti kullanılarak belirlendi. Bulgular: İoheksol ve KK, HK-2 hücrelerinde apoptozu ve nekrozu arttırdı. Ayrıca düşük doz ioheksol, NLRP3 seviyelerini de anlamlı düzeyde yükseltti (33,86±2,84 vs 15,91±6,21%, p<0,001). Dapagliflozin eklenmesi, ioheksol ile artmış NLRP3 seviyelerini anlamlı düzeyde azalttı (21,17±0,76 vs 33,86±2,84%, p=0,001). Fakat dapagliflozin, yüksek doz kontrast madde ile birlikte uygulandığında nekrozu artırdı (13,76±0,51 vs 7,26±2,99%, p<0,001). KK, HK-2 hücrelerinde kaspaz-3 seviyelerini anlamlı şekilde artırdı (14,88±0,50 vs 3,05±0,10%, p<0,001). Dapagliflozin eklendiğinde kaspaz-3 seviyeleri anlamlı şekilde azaldı (4,40±0,01 vs 14,88±0,50%, p<0,001). Fakat dapagliflozin, yüksek doz KK ile birlikte uygulandığında geç apoptozu artırdı (8,18±2,40 vs 4,55±1,52%, p=0,026). Yüksek doz KK, IL-18 seviyelerini anlamlı düzeyde artırdı (0,503±0,045 vs 0,353±0,035 pg/mL, p=0,012). Sonuç: KM ve KK, HK-2 hücrelerinde apoptoz, nekroz ve NLRP3'ü artırdı. Dapagliflozin, Kİ-ABH modelinde artmış NLRP3 seviyelerini baskıladı; fakat yüksek doz KM ile birlikte nekrozu artırdı. Benzer şekilde dapagliflozin, KKE modelinde yüksek doz KK ile uygulandığında geç apoptozu artırdı. Hücresel açıdan bakıldığında, kritik hastalarda, dapagliflozin, akut böbrek hasarı riskini arttırabilir. Bu yüzden bu hasta grubunda, SGLT-2 inhibitörlerinin kesilmesi faydalı olabilir.

Özet (Çeviri)

Background: Contrast-induced acute kidney injury (CI-AKI) and cholesterol crystal embolization (CCE) are common conditions with no proven treatment. NLRP3 inflammasome activation is thought to contribute to the pathophysiology of these conditions. Dapagliflozin is a sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor with well-established renoprotective effects. Objective: In this study, we aimed to investigate apoptosis, necrosis, and NLRP3-inflammasome pathways in CI-AKI and CCE models. Additionally, we aimed to examine whether dapagliflozin has a protective effect on proximal cells and its effects on NLRP3-inflammasome pathway. Materials and Methods: The HK-2 human proximal tubular cell line was used in this study. HK-2 cells were exposed to iohexol as a contrast agent (CA) and cholesterol crystals (CC). Dapagliflozin was added to the culture, and cell viability, apoptosis, necrosis rates, and NLRP3 inflammasome levels were determined by flow cytometry. In addition, IL-1 and IL-18 levels were measured using a bead-based flow cytometry kit. Results: Iohexol and CC increased apoptosis and necrosis in HK-2 cells. Furthermore, low-dose iohexol significantly elevated NLRP3 levels (33.86±2.84 vs 15.91±6.21%, p<0.001). Dapagliflozin significantly reduced NLRP3 levels elevated by iohexol (21.17±0.76 vs 33.86± 2.84%, p=0.001). However, co-administration of dapagliflozin with high-dose contrast agent markedly exacerbated necrosis (13.76±0.51 vs 7.26±2.99%, p<0.001). CC significantly increased caspase-3 levels in HK-2 cells (14.88±0.50 vs 3.05±0.10%, p<0.001). Upon addition of dapagliflozin, caspase-3 levels significantly decreased (4.40±0.01 vs 14.88±0.50%, p<0.001). However, when dapagliflozin was administered with high-dose CC, it increased late apoptosis (8.18±2.40 vs 4.55±1.52%, p=0.026). High-dose CC significantly elevated IL-18 levels (0.503± 0.045 vs 0.353±0.035 pg/mL, p=0.012). Conclusion: CA and CC increased apoptosis, necrosis, and NLRP3 in HK-2 cells. Dapagliflozin suppressed elevated NLRP3 levels in the CA-AKI model but increased necrosis when administered with high-dose CA. Similarly, dapagliflozin increased late apoptosis when administered with high-dose CC in the CCE model. From a cellular perspective, in critically ill patients, dapagliflozin may increase the risk of acute kidney injury. Therefore, discontinuation of SGLT-2 inhibitors may be beneficial in this patient population.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    482818

    Okratoksin A'nın insan proksimal tübül hücrelerinde hücre döngüsü moleküler mekanizmaları üzerine etkisi

    The effect of ochratoxin A on molecular mechanisms of cell cycle in human proximal tubule cells

    DİLEK AŞCI ÇELİK

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Tıbbi BiyolojiSüleyman Demirel Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. NURTEN ÖZÇELİK

    DOÇ. DR. NİLGÜN GÜRBÜZ

  2. Tez No

    726884

    Allojenik mezenkimal kök hücre eksozomlarının üç boyutlu mikroakışkan proksimal tübül platformundaki iskemik akut böbrek hasarında terapötik etkilerinin değerlendirilmesi

    The assessment of the therapeutic effects of allogeneic human mesenchymal stem cell exosomes on ischemic acute kidney injury model constituting three dimensional microfluidic proximal tubule-on-a-chip platform

    SEFA BURAK ÇAM

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    NefrolojiHacettepe Üniversitesi

    Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. PETEK KORKUSUZ

  3. Tez No

    798601

    Geliştirilen üç boyutlu böbrek proksimal tübül modelinde nefrotoksisite değerlendirmesi

    Evaluation of nephrotoxicity in the developed three-dimensional kidney proximal tubule model

    NAZLIHAN GÜRBÜZ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    BiyomühendislikHacettepe Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. PETEK KORKUSUZ

  4. Tez No

    693867

    Advers reaksiyonlarda hücre ve organel düzeyinde toksisite yolaklarının belirlenmesi

    Identification of toxicity pathways in adverse reactions at cellular and organelle levels

    FUAT KARAKUŞ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    Eczacılık ve FarmakolojiEge Üniversitesi

    Toksikoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HİLMİ ORHAN

  5. Tez No

    371778

    Characterization and regulation of human kim-1 gene promoter: the role of activator protein 1 (AP1)transcription factor

    İnsan Kim-1 gen promotorunun karakterizasyonu ve regülasyonu: aktivatör protein 1 (AP1) transkripsiyon faktörünün rolü

    TİJEN BERGİN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2014

    GenetikBoğaziçi Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. İBRAHİM YAMAN

Geri Dön