Geri Dön

Tirozin kinaz inhibitörü lorlatinibin sıçanlarda oluşturulan deneysel Parkinson hastalığı modelinde etkilerinin araştırılması

Investigation of the effects of the tyrosine kinase inhibitor lorlatinib in the experimental Parkinson's disease model in rats

  1. Tez No: 1018264
  2. Yazar: FEYZA BURUL
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. UFUK OKKAY, DR. ÖĞR. ÜYESİ SELMA SEZEN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Nöroloji, Eczacılık ve Farmakoloji, Neurology, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: 6-OHDA, lorlatinib, nöroinflamasyon, nöroproteksiyon, otofaji, Parkinson hastalığı, 6-OHDA, autophagy, lorlatinib, neuroinflammation, neuroprotection, Parkinson's disease
  7. Yıl: 2026
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Atatürk Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Amaç: Bu tez çalışmasında klinik tedavide kullanılan ve kan-beyin bariyeri geçirgenliği yüksek olduğu bilinen antikanser ilaç lorlatinibin nörodejenerasyon ile ortak mekanizmalar üzerinden hareketle Parkinson hastalığında yeniden konumlandırılması ve potansiyel nöroprotektif etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Materyal ve Metot: Deneyler için toplam 48 adet erkek Sprague-Dawley sıçan kullanılmıştır. Sıçanlar; negatif ve pozitif kontrol grupları olmak üzere iki kontrol grubu ile farklı dozlarda lorlatinib uygulanan G1 (1 mg/kg), G2 (2.5 mg/kg), G3 (5 mg/kg) ve G4 (10 mg/kg) olmak üzere dört tedavi grubu şeklinde toplam altı deney grubuna ayrılmıştır.Sıçanlarda 32 µg/4 µL dozunda 6-OHDA'nın tek taraflı stereotaksik intrakraniyal uygulanmasıyla deneysel PH modeli indüklenmiş ve model oluşumu için sıçanlar 14 gün boyunca takip edilmiştir. Model oluşumunun doğrulanması için lokomotor aktivite testi, silindir testi ve apomorfinle indüklenen dönme testi gerçekleştirilmiştir. Cerrahi operasyondan 14 gün sonra deneysel PH modelinin başarıyla oluşturulduğunun belirlenmesinin ardından tedavi gruplarına 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg dozlarda lorlatinib tedavisi oral sonda kullanılarak uygulanmış ve tedavinin motor fonksiyonlar üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi için davranış testleri tekrar edilmiştir. Lorlatinibin etkileri otofaji, nöroinflamasyon, oksidatif stres ve eksitotoksisite ilişkili mekanizmalar kapsamında α-sinüklein, tirozin hidroksilaz, NMDA, TLR2, iNOS, NF-κB, c-Abl, DDR1, JNK3 ve mTOR parametreleri üzerinden in silico, histopatolojik, immünohistokimyasal ve moleküler yöntemlerle ilk kez araştırılmıştır. Bulgular: STRING analizleriyle belirlenen moleküler hedefler ile lorlatinib arasındaki etkileşimlerin incelendiği moleküler kenetlenme analizlerinde, lorlatinib en güçlü etkileşimi NMDA reseptörüyle göstermiş ve diğer hedef proteinlerle olan etkileşimleri, ilgili referans inhibitörlerle karşılaştırılabilir düzeyde bulunmuştur. 6-OHDA uygulaması sıçanlarda lokomotor aktiviteyi azaltmış, apomorfinle indüklenen dönme testinde kontralateral dönüş sayısını ve silindir testinde ipsilateral ön pençe kullanımını artırmıştır. Lorlatinib, özellikle yüksek dozlarda lokomotor aktiviteyi ve ön ekstremite kullanım asimetrisini iyileştirmiş, histopatolojik hasarı azaltmıştır. Bununla birlikte lorlatinib sıçanların beyin dokularında 6-OHDA kaynaklı artan α-sinüklein, p-NMDAR2B, TLR2, iNOS ve NF-κB p65 immünreaktivitesini azaltmış, azalan tirozin hidroksilaz immünpozitifliğini ise artırmıştır. Moleküler analizler kapsamında değerlendirilen c-Abl, DDR1 ve JNK3 ekspresyon seviyeleri 6-OHDA uygulaması ile artmış, mTOR ekspresyon seviyeleri ise azalmıştır. Lorlatinib tedavisi ile c-Abl, DDR1 ve JNK3 ekspresyon seviyelerinde düşme eğilimi belirlenmiş, mTOR ekspresyon seviyeleri ise artmıştır. Sonuç: Elde edilen bulgular, lorlatinibin deneysel PH modelinde motor bozuklukları ve dopaminerjik hasarı hafifleterek otofaji, oksidatif stres, nöroinflamasyon ve eksitotoksisite ilişkili yolakları düzenleyerek PH tedavisinde yeniden konumlandırılma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir.

Özet (Çeviri)

Aim: This thesis aimed to repurpose lorlatinib, an anticancer drug used in clinical practice and known to have high blood–brain barrier permeability, for Parkinson's disease based on pathways shared with neurodegeneration, and to evaluate its potential neuroprotective effects. Material and method: A total of 48 male Sprague–Dawley rats were used in the experiments. The rats were divided into six experimental groups: two control groups, comprising the negative and positive control groups, and four treatment groups receiving different doses of lorlatinib, namely G1 (1 mg/kg), G2 (2.5 mg/kg), G3 (5 mg/kg), and G4 (10 mg/kg). An experimental Parkinson's disease model was induced by unilateral stereotaxic intracranial administration of 6-OHDA at a dose of 32 µg/4 µL, and the rats were monitored for 14 days to allow model development. Locomotor activity, cylinder, and apomorphine-induced rotation tests were performed to confirm successful model induction. Fourteen days after surgery, once the experimental PD model had been successfully established, lorlatinib was administered by oral gavage to the G1, G2, G3, and G4 groups at doses of 1, 2.5, 5, and 10 mg/kg, respectively. The behavioral tests were then repeated to evaluate the effects of treatment on motor functions. For the first time, the effects of lorlatinib were investigated using in silico, histopathological, immunohistochemical, and molecular methods through the assessment of α-synuclein, tyrosine hydroxylase, NMDA, TLR2, iNOS, NF-κB, c-Abl, DDR1, JNK3, and mTOR within pathways associated with autophagy, neuroinflammation, oxidative stress, and excitotoxicity. Results: In molecular docking analyses investigating the interactions between lorlatinib and the molecular targets identified through STRING analysis, lorlatinib exhibited the strongest interaction with the NMDA receptor, while its interactions with the other target proteins were found to be comparable to those of the respective reference inhibitors. Administration of 6-OHDA reduced locomotor activity, increased the number of contralateral rotations in the apomorphine-induced rotation test, and increased ipsilateral forepaw use in the cylinder test. Lorlatinib improved locomotor activity and forelimb-use asymmetry, particularly at higher doses, and reduced histopathological damage. Furthermore, lorlatinib decreased the 6-OHDA-induced increases in α-synuclein, p-NMDAR2B, TLR2, iNOS, and NF-κB p65 immunoreactivity in rat brain tissues, while increasing the reduced tyrosine hydroxylase immunopositivity. Molecular analyses demonstrated that c-Abl, DDR1, and JNK3 expression levels were increased following 6-OHDA administration, whereas mTOR expression levels were decreased. Lorlatinib treatment produced a decreasing trend in c-Abl, DDR1, and JNK3 expression levels and increased mTOR expression. Conclusion: These findings indicate that lorlatinib has the potential to be repurposed for the treatment of PD by alleviating motor impairments and dopaminergic damage and modulating pathways associated with autophagy, oxidative stress, neuroinflammation, and excitotoxicity in an experimental PD model.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    966904

    ALK'nin tirozin kinaz bölgesini hedefleyen yeni ilaç adaylarinin kapsamli in silico yaklaşimlarla tanimlanmasi

    Design and identification of novel candidates against the tyrosine kinase domain of alk by comprehensive in silico approaches

    CEYHUN SARI

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2025

    BiyokimyaAbdullah Gül Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ İSMAİL AKÇOK

  2. Tez No

    248854

    Tirozin kinaz inhibitörü alan hastalarda sol ventrikül sistolik-diyastolik fonksiyonlarının konvansiyonel ve yeni ekokardiyografik parametrelerle değerlendirilmesi

    Assessment of systolic-diastolic functions of left ventricle with conventional and recent echocardiographic parameters in patients administered tyrosine kinase inhibitor

    YUSUF İZZETTİN ALİHANOĞLU

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2010

    KardiyolojiSelçuk Üniversitesi

    Kardiyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. M. SIDDIK ÜLGEN

  3. Tez No

    266681

    Tirozin kinaz inhibitörü tedavisi alan kronik myeloid lösemi hastalarında tedavi etkinliğinin ve prognozun değerlendirilmesi

    evaluation of efficacy and prognosis of tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic myeloid leukemia

    ALİ VEYSEL KARA

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2010

    HematolojiHacettepe Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. SALİH AKSU

  4. Tez No

    358882

    Tirozin kinaz inhibitörü olan Motesanibin tek başına ve nitrik oksit sentaz inhibitörü L-NIO ve SMT ile kombinasyonlarının HT29 kolorektal kanser hücreleri üzerine etkileri

    The effects of Motesanib, thyrosine kinase inhibitör, alone and in combination with L-NIO and SMT, nitric oxide synthase inhibitörs, on HT29 colorectal cancer cells

    MESUT PARLAK

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2013

    Moleküler TıpCumhuriyet Üniversitesi

    Dahili Tıp Bilimleri Bölümü

    PROF. DR. MUSTAFA KEMAL YILDIRIM

  5. Tez No

    420116

    Tirozin kinaz inhibitörü kullanan kronik myeloid lösemi hastalarında trombosit fonksiyonlarının değerlendirilmesi

    Assessment of platelet functions in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors

    YİĞİT ŞENER

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    BiyokimyaHacettepe Üniversitesi

    Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ZELİHA GÜNNUR DİKMEN

Geri Dön