Mitokondriyal genom varyantlarının farklı dokulardaki heteroplazmi dağılımı ve fenotip ile ilişkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of mitochondrial genome variant heteroplasmy distribution across different tissues and their correlation with phenotype
- Tez No: 1023411
- Danışmanlar: DOÇ. DR. BÜŞRANUR ÇAVDARLI
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Sağlık Bilimleri Üniversitesi
- Enstitü: Ankara Bilkent Şehir Hastanesi
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Giriş: Mitokondriyal hastalıklar (MH); mitokondriyal DNA'nın hücredeki poliploidik yapısı, maternal kalıtım ve doku spesifik heteroplazmi dinamikleri nedeniyle tanısı en kompleks hastalık gruplarından biridir. Klinik fenotipin ortaya çıkışı, heteroplazmi düzeyinin kritik 'eşik değerini' aşmasıyla ilişkilidir. Bu çalışma; tüm mitokondriyal genom dizileme ile saptanan patojenik veya muhtemel patojenik varyantların farklı dokulardaki dağılım paternlerini incelemeyi ve aile çalışmaları yoluyla varyantların fenotip oluşturması için gereken heteroplazmi eşik değerlerini araştırmayı amaçlamaktadır. Gereç ve Yöntem: 2019-2026 yılları arasında, 598 hastanın periferik kan örneklerinden Yeni Nesil Dizileme yöntemiyle tüm mitokondriyal genom analizi gerçekleştirilmiştir. Klinik olarak anlamlı bir varyant tespit edildiğinde; indeks vaka ve ulaşılabilen maternal akrabalardan alınan farklı dokularda (periferik kan, idrar sedimenti ve bukkal sürüntü) heteroplazmi düzeyleri değerlendirilmiştir. Dokuya özgü heteroplazmi dağılımları karşılaştırmalı olarak incelenmiş; varyanta özgü eşik değerlerinin ve fenotipik yansımaların belirlenmesi amacıyla detaylı aile çalışmaları yürütülmüştür. Bulgular: Analiz edilen 598 hastanın 24'ünde patojenik/muhtemel patojenik varyant saptanmıştır; en sık m.3243A>G (n=7) ve m.11778G>A (n=5) varyantları görülmüştür. İleri analiz (çoklu doku analizi ve/veya aile çalışmaları) yapılan 19 olguda, en yüksek heteroplazmi düzeylerinin idrar sedimentinde, en düşük düzeylerin ise periferik kanda olduğu belirlenmiştir. Klinik önemi belirsiz (VUS) olarak sınıflandırılan 12 varyantın 7'sine yapılan ileri analizler sonucunda, m.1620A>G ve m.9984G>A varyantlarının klinik önemi artmıştır. Sonuç: Bu çalışmada saptanan her varyantın fenotipik yansımasının değişkenlik göstermesi ve heteroplazmi düzeyinin klinik tablo üzerindeki belirleyici rolü; mtDNA kaynaklı hastalık tanısı alan her olgu için, varyant ve heteroplazmi spesifik bir genetik danışmanlık yaklaşımını gerekli kıldığını göstermektedir. Çalışmanın verileri; idrar sedimentinin, periferik kana kıyasla mitokondriyal varyantları yakalamada belirgin bir üstünlüğe sahip olduğunu ve non-invaziv doku alternatifinde ilk basamakta çalışılabileceğini ortaya koymaktadır. Ayrıca, aile taramaları ve çoklu doku analizlerinin eş zamanlı yürütülmesinin; hem aile bireyleri için kapsamlı bir genetik danışmanlık süreci sağladığı hem de başlangıçta VUS olarak sınıflandırılan varyantların klinik öneminin ileri analizlerle yeniden değerlendirilmesine olanak tanıdığı düşünülmektedir.
Özet (Çeviri)
Aim: Mitochondrial diseases (MD) are complex to diagnose due to mitochondrial DNA (mtDNA) polyploidy within the cell, maternal inheritance, and tissue-specific heteroplasmy dynamics. Phenotype emergence depends on heteroplasmy exceeding a critical threshold. This study aims to investigate the distribution patterns of pathogenic/likely pathogenic mtDNA variants across different tissues and to explore clinical thresholds through family studies. Materials and Methods: Between 2019 and 2026, whole mtDNA sequencing analysis was performed on peripheral blood samples from 598 patients using Next-Generation Sequencing. When a clinically significant variant was identified, heteroplasmy levels were evaluated in different tissues (peripheral blood, urine sediment, buccal swab) obtained from the proband and available maternal relatives. Tissue-specific heteroplasmy distributions were analyzed comparatively; detailed family studies were conducted to determine variant-specific threshold values and phenotypic manifestations. Results: Pathogenic/likely pathogenic variants were identified in 24 out of 598 analyzed patients, with m.3243A>G (n=7) and m.11778G>A (n=5) being the most frequent variants. In 19 cases where advanced analysis (multi-tissue analysis and/or family studies) was performed, the highest heteroplasmy levels were detected in urine sediment, while the lowest levels were found in peripheral blood. Following advanced analyses conducted on 7 out of 12 variants initially classified as Variant of Uncertain Significance (VUS), the clinical significance of m.1620A>G and m.9984G>A variants was increased. Conclusion: The variability in the phenotypic manifestation of each variant identified in this study, and the decisive role of heteroplasmy levels on the clinical presentation, necessitate a variant-specific and heteroplasmy-specific genetic counseling approach for every case diagnosed with an mtDNA-related disease. The study data reveal that urine sediment significantly outperforms peripheral blood in capturing mitochondrial variants and serves as the first-line non-invasive tissue alternative. Furthermore, simultaneous family screenings and multi-tissue analyses provide comprehensive genetic counseling and facilitate the clinical re-evaluation of variants initially classified as VUS.
Benzer Tezler
- İnsanda paternal mitokondriyal DNA geçişinin moleküler temeli ve gelişimsel mitokondri eliminasyonunun izlenmesi
Molecular basis of paternal mitochondrial DNA transmission and monitoring of developmental mitochondria elimination in human
CANDAN EKER
Doktora
Türkçe
2018
Moleküler Tıpİstanbul ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TUBA GÜNEL
- Investigating the genomic differentiation landscape of the large mouse-eared bats
Büyük fare kulaklı yarasaların genomik farklılaşma yapılarının araştırılması
BENGİSU ŞENSOY
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Biyolojiİstanbul Teknik Üniversitesiİklim ve Deniz Bilimleri Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. EMRAH ÇORAMAN
- Oksidatif fosforilasyon sistemi hastalıklarında mitokondriyal DNA varyantlarının veri madenciliği ile araştırılması
Data mining examination of mitochondrial DNA variants in oxidative phosphorilation system diseases
GÖKÇEN ŞAHİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
Genetikİstanbul ÜniversitesiGenetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEHRA OYA UYGUNER
- Nadir metabolik hastalıklarda tüm ekzom dizileme verilerinin biyoinformatik analizleri ile fenotipten sorumlu varyantların değerlendirilmesi
Bioinformatics analysis and variant interpretation of whole exome sequencnig data in inborn errors of metabolism
CAN KOŞUKCU
Doktora
Türkçe
2024
Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıHacettepe ÜniversitesiPediatrik Temel Bilimler Ana Bilim Dalı
PROF. DR. RIZA KÖKSAL ÖZGÜL
- Otizm tanısı alan hastalarda mitokondriyal DNA'daki değişikliklerin araştırılması
Investigation of mitochondrial DNA changes in patients diagnosed with autism
GÖKÇE KUMBASAR