Genç yaştaki (1–35 yaş) ani kardiyak ölümlerde postmortem genetik inceleme ile etiyolojinin belirlenmesi
Determining the etiology of sudden cardiac deaths in young individuals aged 1–35 years through postmortem genetic analysis
- Tez No: 1025108
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ESRA IŞIK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Adli Tıp, Genetics, Forensic Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Ani kardiyak ölüm, özellikle çocukluk, ergenlik ve genç erişkin yaş grubunda ortaya çıktığında çoğu zaman altta yatan kalıtsal kardiyak hastalığın ilk bulgusu olabilir. Ayrıntılı otopsi, histopatolojik inceleme ve toksikolojik analizlere rağmen genç yaş ani kardiyak ölüm olgularının bir bölümünde ölüm nedeni açıklanamamakta; bu durum hem etiyolojinin aydınlatılmasını hem de risk altındaki aile bireylerinin belirlenmesini güçleştirmektedir. Bu çalışmada, 1–35 yaş arası ani kardiyak ölüm (AKÖ) olgularında ekzom dizileme temelli postmortem genetik inceleme (moleküler otopsi) ile genetik etiyolojinin araştırılması ve yöntemin uygulanabilirliğinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Tanımlayıcı tasarımlı bu çalışmada, İzmir Adli Tıp Kurumu'nda Şubat 2024–Şubat 2025 tarihleri arasında otopsisi yapılan; otopsi, histopatolojik inceleme ve toksikolojik analizle ölüm nedeni açıklanamayan ya da kalıtsal kökenli olabilecek yapısal kardiyak bulgu saptanan olgular değerlendirilmiştir. Dahil edilme kriterlerini karşılayan 10 olgu çalışmaya alınmıştır. Toksikolojik inceleme amacıyla saklanmış postmortem kan örneklerinden izole edilen DNA'dan, Twist Comprehensive Exome kiti ve MGI DNBSEQ-G400 platformu kullanılarak ekzom dizileme gerçekleştirilmiştir. Değerlendirme, literatür temelli 170 genlik bir sanal panelle başlayıp etiyolojik varyant saptanamayan olgularda ekzom verisine genişletilen basamaklı bir yaklaşımla yürütülmüş; varyantlar ACMG/AMP ölçütlerine göre sınıflandırılmış, aday varyantlar Sanger dizilemesiyle doğrulanmış ve uygun olguda aile segregasyon analizi yapılmıştır. Olguların medyan yaşı 19,5 olup sekizi erkektir. Beş olguda ölüm nedeni açıklanamamış, beş olguda yapısal kardiyak bulgu saptanmıştır. Bu yapısal bulgular üç olguda hipertrofik kardiyomiyopati, iki olguda ise aortopati ile uyumludur. Hiçbir olguda ölüm nedenini doğrudan açıklayan patojenik/olası patojenik varyant belirlenememiştir. İki olguda (%20) fenotiple uyumlu, ancak klinik önemi belirsiz varyant (VUS) düzeyinde değerlendirilen aday varyantlar saptanmıştır: hipertrofik kardiyomiyopatili bir olguda MYH7, çıkan aort anevrizması rüptürüne bağlı ölen bir olguda SMAD6. Bir olguda saptanan aday FBN1 ve TTN varyantlarının Sanger dizilemesiyle doğrulanamadığı görülmüş; aynı olguda değerlendirilen MYLK2 varyantı ise gen-hastalık ilişkisinin tartışmalı olması nedeniyle etiyolojik kabul edilmemiştir. SMAD6 varyantlı olguda, varyantın saptandığı akrabaların klinik olarak etkilenmemiş olması nedeniyle kosegregasyon kanıtı sağlanamamıştır. Ölüm nedenini doğrudan açıklayan patojenik/olası patojenik varyant saptanmaması, yöntemsel bir yetersizlikten çok; uygulanan katı ve standart sınıflandırma yaklaşımının, sınırlı örneklem büyüklüğünün ve postmortem incelemeye özgü kısıtların bir sonucu olarak değerlendirilmiştir. Bu çalışma, ülkemizde genç yaş AKÖ olgularında ekzom dizileme temelli postmortem moleküler otopsinin uygulanabilirliğini ortaya koyan öncül bir çalışma niteliğindedir. Ayrıca saptanan varyantların teknik doğrulama, gen-hastalık geçerliliği, hastalık mekanizması, fenotip uyumu ve aile segregasyonu ile birlikte ele alındığı çok katmanlı bir değerlendirmenin önemini vurgulamaktadır.
Özet (Çeviri)
Sudden cardiac death, particularly when it occurs in childhood, adolescence, and young adulthood, may often be the first manifestation of an underlying hereditary cardiac disease. Despite detailed autopsy, histopathological examination, and toxicological analyses, the cause of death remains unexplained in a proportion of young sudden cardiac death cases; this complicates both the elucidation of the etiology and the identification of at-risk family members. This study aimed to investigate the genetic etiology in cases of sudden cardiac death (SCD) among individuals aged 1–35 through exome sequencing–based postmortem genetic analysis (molecular autopsy) and to evaluate the applicability of the method. In this descriptive study, cases autopsied at the İzmir Council of Forensic Medicine between February 2024 and February 2025—in which the cause of death could not be explained by autopsy, histopathological examination, and toxicological analysis, or in which structural cardiac findings of possible hereditary origin were identified—were included. Ten cases meeting the inclusion criteria were enrolled in the study. Exome sequencing was performed on DNA isolated from postmortem blood samples that had been retained for toxicological examination, using the Twist Comprehensive Exome kit and the MGI DNBSEQ-G400 platform. The evaluation followed a tiered approach, beginning with a literature-based virtual panel of 170 genes and expanding to the exome data in cases in which no etiological variant was identified; variants were classified according to the ACMG/AMP criteria, candidate variants were confirmed by Sanger sequencing, and family segregation analysis was performed in eligible cases. The median age of the cases was 19.5 years, and eight were male. The cause of death remained unexplained in five cases, while structural cardiac findings were identified in five cases. These structural findings were consistent with hypertrophic cardiomyopathy in three cases and with aortopathy in two cases. No pathogenic/likely pathogenic variant directly explaining the cause of death was identified in any case. In two cases (20%), candidate variants that were phenotypically compatible but evaluated at the variant of uncertain significance (VUS) level were detected: MYH7 in a case with hypertrophic cardiomyopathy, and SMAD6 in a case who died due to rupture of an ascending aortic aneurysm. The candidate FBN1 and TTN variants identified in one case could not be confirmed by Sanger sequencing; the MYLK2 variant evaluated in the same case was not considered etiological because of the disputed nature of the gene–disease relationship. In the case with the SMAD6 variant, cosegregation evidence could not be obtained because the relatives in whom the variant was detected were clinically unaffected. The absence of a pathogenic/likely pathogenic variant directly explaining the cause of death was interpreted not as a methodological inadequacy, but rather as a consequence of the strict and standardized classification approach applied, the limited sample size, and the constraints specific to postmortem examination. This study constitutes a preliminary work demonstrating the applicability of exome sequencing–based postmortem molecular autopsy in young SCD cases in our country. It further emphasizes the importance of a multilayered evaluation in which the identified variants are considered together with technical confirmation, gene–disease validity, disease mechanism, phenotype compatibility, and family segregation.
Benzer Tezler
- Kardiyoloji kliniğinde yapılan koroner anjiografilerdesaptanan koroner arter anomalileri
Başlık çevirisi yok
ÖZGEN ŞAFAK
- Kanserli çocuklarda tedavi ile ilişkili akut ve kronik kardiyotoksisitenin değerlendirilmesi
Evaluation of the treatment related acute and chronic cardiotoxicity in children with cancer
HİLAL ÇETİNKAYA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2007
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıDokuz Eylül ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. KAMER MUTAFOĞLU UYSAL
- Birinci basamakta çalışan hekimlerin tıbbi hata kaygısı ile defansif tıbba yönelik tutumları arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi
Evaluation of the relationship between medical error anxiety and defensive medicine attitudes of primary care physicians
BURAK NENG
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Aile HekimliğiMarmara ÜniversitesiAile Hekimliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET AKMAN
- Bornova (İzmir) koşullarında çeşitli kültür bitkilerinde zarar yapan Dolycoris baccarum (L.) (Heteroptera: Pentatomidae)'un biyolojisi ve ekolojisi üzerinde araştırmalar
Investigations on the biology and ecology of Dolycoris baccarum (L.) (Heteroptera: Pentatomidae) which attacks to various plants of economic importance at Bornova (İzmir)
YUSUF KARSAVURAN
- Dicle Üniversitesi hastanelerine başvuran atipik yerleşimli ve/veya genç tromboz tanılı hastalarda etyolojik faktörlerin değerlendirilmesi
Evaluation of etiological factors in young patient with atypically localized trombosis
FERHAT BİNGÖL
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2016
HematolojiDicle Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET ORHAN AYYILDIZ