Geri Dön

Lamivudin tedavisi sırasında gelişen ve adefovir dipivoksil tedavisine çapraz direnç gösteren yeni bir mutasyon paterni

A novel mutation pattern developed during lamivudine treatment shows cross resistance to adefovir dipivoxil treatment

  1. Tez No: 163937
  2. Yazar: ERSİN KARATAYLI
  3. Danışmanlar: PROF.DR. MİTHAT BOZDAYI
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları, Gastroenteroloji, Endocrinology and Metabolic Diseases, Gastroenterology
  6. Anahtar Kelimeler: Hepatit B virüsü, anti-viral ilaçlar, lamivudin, adefovir dipivoksil, klonlama, Hepatitis B virus, antiviral drugs, lamivudine, adefovir dipivoxil, cloning
  7. Yıl: 2005
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ankara Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Temel Hepatoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 67

Özet

47 ÖZET Lamivudin Tedavisi Sırasında Gelişen Ve Adefovir Dipivoxil Tedavisine Çapraz Direnç Gösteren Yeni Bir Mutasyon Paterni Yeni nükleozid analoglarının geliştirilmesi ile ilaç direncinin kontrolü ve önlenmesi HBV enfeksiyonlarının antiviral tedavisinde en önemli sorunlardan biri olarak ortaya çıkmıştır. Çalışmamızın amacı, kronik B hepatitli bir hastada, lamivudin tedavisi altında gelişen ve adefovir dipivoksil tedavisine çapraz direnç göstererek primer yanıtsızlık oluşturduğu gösterilen bir mutasyon paterninin moleküler karakterizasyonunu yapmaktır. HBeAg pozitif/Anti-HBe negatif, 44 yaşındaki erkek hastanın, 1999 yılında yapılan karaciğer biyopsisinde HAI skoru 6 olarak saptanmış ve 9 ay, 9MU/TIW I FN tedavisi almış, yanıtsız olduğundan, lamivudin 100 mg/g monoterapi ile devam edilmiştir. Lamivudin tedavisi süresince ALT normal düzeylerine düşmüş ve HBV replikasyonunda inhibisyon sağlanmıştır. Tedavinin 19. ayında genotipik direnç saptanmıştır. Adefovir dipovoxil, 10 mg/g, lamivudin tedavisine antiviral tedavinin 44. ayında eklenmiştir. Adefovir, 14 aydan fazla kullanılmasına rağmen ALT normalizasyonu ve HBV viral yükünde herhangi bir azalmaya neden olmamıştır. Bu dönemler içinde elde olan serum örneklerinden HBV genomu PZR ile çoğaltılmış ve Topo XL vektörüne klonlanarak her bir örnekten 8-10 klonun DNA dizi analizi yapılmıştır. Ayrıca saptanan mutasyon paternini taşıyan HBV tüm genomu in vitro çalışmalarının yapılabilmesi amacıyla pHY106 ekspresyon vektörüne klonlanmıştır. Yapılan DNA Dizi Analizi sonuçları A181S+M204I mutasyon paterninin lamivudin tedavisi sırasında geliştiğini ve aynı paternin adefovir tedavisinde de devam ettiğini göstermiştir. A181S+M204I mutasyon paternini taşıyan HBV tüm genomunun pHY106 ekspresyon vektörlerine klonlandıktan sonra klonlama ürünlerinin replikasyon kompetent oldukları, Huh7 hücrelerinde HBV replikasyonunun analizinin RT-PZR sonuçları ile gösterilmiştir. Sonuçlarımız, lamivudin tedavisi altında gelişen A181S+M204I mutasyon paterninin adefovir tedavisine çapraz direnç göstererek primer yanıtsızlık oluşturduğunu dünyada ilk kez göstermiştir. Bu mutasyon paternini taşıyan HBV tüm genomunun, pHY106 ekspresyon vektörü içerisine klonlanması, gelecek in vitro fenotipleme çalışmalarında kullanılması açısından oldukça önemlidir.

Özet (Çeviri)

4K SUMMARY A Novel Mutation Pattern Developed During Lamivudine Treatment Shows Cross- Resistance To Adefovir Dipivoxil Treatment With development of new nucleoside analogues, control and prevention of drug resistance in the antiviral treatment of HBV infections is one of the most important clinical problems. The aim of this study is to perform the molecular characterization of a mutation pattern developed during lamivudine therapy of a patient with chronic Hepatitis B, which was also shown to be primarily resistant to adefovir dipivoxil therapy. The liver biopsy in 1999 of the 44-years old male patient whose HbeAg was positive and anti-HBe was negative, revealed a HAI score of 6 and he was treated with 9 MU/TIW interferon for 9 months; because of non-response, the treatment with 100 mg/day lamivudine therapy was started. ALT decreased to normal levels and inhibition of HBV replication was achieved. After 19th month on therapy, genotypic resistance was detected. Adefovir dipivoxil was added to lamivudine therapy on the 44th month of the antiviral treatment. Even though adefovir dipivoxil was used for more than 14 months, neither ALT normalization nor a decrease in the HBV viral load was observed. HBV genome was amplified by PCR from the serum samples collected within these periods, and was cloned into a TOPO XL vector. DNA sequencing was performed for 8-10 clones from each sample. Furthermore, the HBV genome bearing the mutation pattern detected was cloned into pHY106 expression vector in order to be used in the future in vitro studies. The DNA sequencing results revealed that A181S+M204I mutation patern was developed during lamivudine therapy and the same mutation pattern persisted under adefovir therapy. After cloning of HBV full genome bearing A181S+M204I mutation pattern, the cloning products were shown to be replication competent by RT-PCR results of the replication analysis in Huh7 cells. Our results showed for the first time in the world that the A181S+M204I mutation pattern developed under lamivudine therapy is primarily non-responsive to adefovir therapy by showing cross resistance to adefovir. The cloning of the HBV genome carrying this mutation pattern into pHY106 expression vector is quite important for its usage in the future in vitro phenotyping studies.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    203362

    Kronik hepatit B'li hastaların adefovir tedavisi sırasında HBV polimeraz geninde gelişen ve adefovire karşı direnç oluşumuna sebep olan mutasyonların dizi analizi ile araştırılması

    Characterization with sequence analyses of mutation developing within HBV polymerase gene and associated with resistance to adefovir during the adefovir treatment of patients with chronic hepatitis B virus

    FATMA EBRU BEKİROĞLU

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2007

    MikrobiyolojiMersin Üniversitesi

    Farmasötik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MEHMET SAMİ SERİN

  2. Tez No

    230221

    Kronik hepatit B'li hastaların entekavir tedavisi sırasında HBV polimeraz geninde gelişen ve entekavire karşı direnç oluşumuna sebep olan mutasyonların dizi analizi ile araştırılması

    Characterization with sequence analyses of mutation developing within HBV polymerase gene and associated with resistance to entecavir during entecavir treatment of patients with chronic hepatitis B virus

    SERPİL POLAT

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2009

    Eczacılık ve FarmakolojiMersin Üniversitesi

    Farmasötik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MEHMET SAMİ SERİN

  3. Tez No

    359128

    Lösemi tedavisi sırasında görülen hepatik komplikasyonların gelişiminde etkili olan risk faktörleri

    Risk factors affecting the development of hepatic complications during treatment of leukemia

    MUHAMMED RECAİ AKDOĞAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2013

    GastroenterolojiDicle Üniversitesi

    Dahili Tıp Bilimleri Bölümü

    PROF. DR. MUHSİN KAYA

  4. Tez No

    224943

    Hepatit B virus DNA polimeraz geni mutasyonlarının saptanması

    Detection of Hepatitis B virus DNA polymerase gene mutations

    AYLİN ŞENGÖNÜL

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2008

    GenetikDokuz Eylül Üniversitesi

    Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ARZU SAYINER

  5. Tez No

    102999

    Çocukluk çağı hepatit B infeksiyonunda nükleozid analoglarının kullanımı sırasında polimeraz geni mutasyonları

    Başlık çevirisi yok

    ÖZLEM D. SÜOĞLU

    Tıpta Yan Dal Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2001

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıklarıİstanbul Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SEMRA SÖKÜCÜ

Geri Dön