Development of rapamycin drug delivery systems, their characterization and investigation of the antiproliferative effect on cell cultures
Rapamisin yüklü ilaç taşıycı sistemlerin hazırlanması, karakterizasyonu ve antiproliferatif etkisinin hücreler üzerinde incelenmesi
- Tez No: 224206
- Danışmanlar: DOÇ.DR. İMRAN VURAL, PROF.DR. A. ATİLLA HINCAL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Onkoloji, Pharmacy and Pharmacology, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Rapamisin, lipozom, siklodekstrin, MCF-7, Caco-2 hücreleri, Lipozomlar, Siklodekstrinler, Rapamycin, liposome, cyclodextrin, MCF-7, Caco-2 cells, Liposomes, Cyclodextrins
- Yıl: 2007
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Rapamisin (Sirolimus), antifungal, immunosupressör ve antiproliferatif özelliklere sahip makrolid lakton yapısında bir ilaçtır. Rapamisinin etki mekanızması mTOR'un inhibisyonu ve sonucunda sitostazı içerir. Direkt sitostatik etkisine ek olarak ayrıca, tümör anjiyogenezisi ve tamoksifen gibi diğer kemoterapötik maddelere karşı kanser hücrelerininin rezistansını önler. Bu nedenle, kanser tedavisinde önemli bir rol oynamaktadır. Ancak, kimyasal olarak dayanıksız olması, parenteral yolla kullanılan yardımcı maddelerdeki az çözünürlüğü, düşük biyoyararlanımı ve pratik olarak suda çözünmemesi nedenleri, antikanser ilaç olarak geliştirilmesini önlemiştir. Bu problemleri ortadan kaldırmak amacı ile, bu araştırmada, rapamisin taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesine çalışılmıştır. Formülasyon geliştirme çalışmaları sırasında lipozom formülasyonları hazırlanırken rapamisinin PBS içinde dayanıksız olduğu tespit edildiğinden etkin maddenin PBS, HEPES, distile su, deiyonize su ve tersine osmoz-deiyonize su kullanılarak stabilite çalışmaları gerçekleştirilmiş ve rapamisinin tersine osmoz-deiyonize su içinde daha dayanıklı olduğu bulunmuştur. Daha sonra, konvansiyonel ve peglenmiş lipozomlar bu su içinde hazırlanmış ve karakterize edilmiştir. Lipozomların 0.68 ? 0.90 mg/mL rapamisin içerdiği bulunmuştur. Uygun partikül büyüklüğüne sahip olan bu lipozomların ilacı önemli ölçüde bağlı halde tuttuğu bulunmuştur Konvansiyonel lipozomlar, MCF-7 hücrelerinde peglenmiş lipozomlardan daha iyi bir antiproliferatif etki göstermiştir. Fakat, peglenmiş lipozomlar konvansiyonel lipozomlardan daha dayanıklı olarak bulunmuştur. Sudaki zor çözünürlüğün esas sorun olması nedeni ile, rapamisinin ß- ve ?- siklodekstrinler (CD) ve metil, hidroksipropil (HP) türevleri ile kompleksleri hazırlanmıştır. Rapamisinin ß-CD, metil ß-CD ve HP ß-CD ile kompleks oluşturması, çözünürlük, Fourier Transform Infra-red Spektroskopi (FTIR) ve Differansiyel Taramalı Kalorimetre (DSC) çalışmaları ile gösterilmiştir. Metil ß-CD ile rapamisinin sudaki çözünürlüğü ve çözünme hızında çok önemli artışlar olmuştur. Caco-2 ile geçirgenlik çalışmalarında, rapamisin:metil ß-CD kompleksinin geçirgenlik katsayısı serbest rapamisinden 3 kat fazla bulunmuş, bu da oral uygulama yapıldığı takdirde biyoyararlanımın artabileceğini göstermiştir. Bu kompleksler ve rapamisin'in %2 alkol çözeltisi ile MCF-7 hücrelerinde yapılan antiproliferatif çalışmalarda önemli farklılık bulunmamıştır. Sonuç olarak, rapamisin yüklü peglenmiş lipozomların i.v. yoldan kanser hücrelerine hedeflenebileceği, Metil ß-CD'lerin hemositotoksik etkileri gözönüne alınırsa, bu kompleksler ile rapamisinin oral biyoyararlanımının artırılabileceği bununla birlikte HPß-CD kompleksi ile, iv yoldan uygulama yapılabileceği bulunmuştur.
Özet (Çeviri)
Rapamycin (Sirolimus) is a macrolide lactone with antifungal, immunosuppressant and antiproliferative properties. Mechanism of rapamycin action involves inhibition of mTOR and subsequent cytostasis. Rapamycin also prevents tumor angiogenesis and can prevent cancer cells? resistance to other chemotherapeutic agents like tamoxifen. Therefore, it plays an important role in the treatment of cancer. However, very poor water solubility, bioavailability, only slight solubility in acceptable parenteral excipients and chemical instability have prevented its development as anticancer drug. To avoid these problems, it was attempted to develop rapamycin delivery system in this endeavor. Rapamycin was found to be very unstable in phosphate buffered saline (PBS) during the preparation of liposome. Therefore, a stability study of rapamycin was conducted in PBS, HEPES buffer, distilled water, deionized water and deionized-reverse osmosis water; and rapamycin was found to be relatively stable in ion free waters. Then several conventional and pegylated liposomal formulations were prepared in ion free water and characterized. These liposomes contained 0.68 mg to 0.90 mg of rapamycin per ml of liposome suspension. Having suitable particle size, these liposomes successfully retained the entrapped drug. Conventional liposomes showed better antiproliferative activity against MCF-7 cells than pegylated liposomes. But, pegylated liposome showed better stability than conventional liposomes. Finding rapamycin?s water solubility a major problem, rapamycin was complexed with ß- and ?- cyclodextrins (CD) and their methyl and hydroxopropyl derivatives. Rapamycin complexation with ß-CD, methyl ß-CD and HPß-CD could be proved by solubility, Fourier Transform Infra-red Specroscopy (FTIR) and Differential Scanning Calorimetry (DSC) studies. Remarkable increase in dissolution rate and aqueous solubility of rapamycin was achieved with methyl ß- CD. In permeability studies with caco-2 cells, rapamycin permeation coefficients with rapamycin:MßCD complex was found to be 3 times the permeation coefficient of free rapamycin indicating that oral application should enhance bioavailability by three times. Antiproliferative study of rapamycin:CD complexes and rapamycin solution in 2% alcohol with MCF-7 cell showed no significant difference. In conclusion, pegylated liposomal rapamycin can be proposed as intravenous drug delivery system for targeted delivery to cancer cells. Considering the hemocytotoxicity of MßCD, rapamycin:MßCD complex can be used orally to increase rapamycin bioavaliability whereas rapamycin:HPßCD complex can be considered for intravenous application.
Benzer Tezler
- Zebrafish as a model for analysis of signaling pathways involved in cell growth, proliferation and development
Hücre büyümesi, çoğalması ve gelişiminde rol alan sinyal yolaklarının analizi için zebrabalığı modeli
CEREN SUCULARLI
Doktora
İngilizce
2011
Genetikİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. ÖZLEN KONU
- Investigation of antimicrobial resistance in wild-type and stress-resistant Saccharomyces cerevisiae strains
Yaban-tip ve strese dirençli Saccharomyces cerevisiae suşlarında antimikrobiyal dirençliliğinin incelenmesi
RIZIQ NAHIDH ISMAEEL ALSAMAWI
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. ZEYNEP PETEK ÇAKAR
- mTOR sinyal yolağının rapamycin ile baskılanması durumunda CDK inhibitörlerinin terapotik etkilerinin LNCaP, DU145 ve PC3 prostat kanseri hücrelerinde incelenmesi
Başlık çevirisi yok
ÖZGE BERRAK
Yüksek Lisans
Türkçe
2014
Biyolojiİstanbul Kültür ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ELİF DAMLA ARISAN
- Small molecule inhibitors for breast cancer treatment: Targeting mTOR pathway with virtual drug screening
Meme kanserinin tedavisi için küçük molekül inhibitörleri: Sanal ilaç tarama ile mTOR yolunun hedeflenmesi
BASANT ELGAAPHRY
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
BiyomühendislikBahçeşehir ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
Assist. Prof. Dr. PINAR SİYAH
- Yüksek yağlı diyetin anne ve yavru BALB/c farelerde otofajik, epigenetik ve metabolik yolaklar üzerine etkilerinin ve bir tedavi aracı olarak otofajik aktivasyonun potansiyel rollerinin araştırılması
Investigation of the effects of high-fat diet on autophagic, epigenetic and metabolic pathways in mother and pup BALB/c mice, and the potential role of autophagic activation as a treatment tool
TUĞÇE KAYMAZ