Geri Dön

Development of rapamycin drug delivery systems, their characterization and investigation of the antiproliferative effect on cell cultures

Rapamisin yüklü ilaç taşıycı sistemlerin hazırlanması, karakterizasyonu ve antiproliferatif etkisinin hücreler üzerinde incelenmesi

  1. Tez No: 224206
  2. Yazar: MD. ABDUR ROUF
  3. Danışmanlar: DOÇ.DR. İMRAN VURAL, PROF.DR. A. ATİLLA HINCAL
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Onkoloji, Pharmacy and Pharmacology, Oncology
  6. Anahtar Kelimeler: Rapamisin, lipozom, siklodekstrin, MCF-7, Caco-2 hücreleri, Rapamycin, liposome, cyclodextrin, MCF-7, Caco-2 cells
  7. Yıl: 2007
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 144

Özet

Rapamisin (Sirolimus), antifungal, immunosupressör ve antiproliferatif özelliklere sahip makrolid lakton yapısında bir ilaçtır. Rapamisinin etki mekanızması mTOR'un inhibisyonu ve sonucunda sitostazı içerir. Direkt sitostatik etkisine ek olarak ayrıca, tümör anjiyogenezisi ve tamoksifen gibi diğer kemoterapötik maddelere karşı kanser hücrelerininin rezistansını önler. Bu nedenle, kanser tedavisinde önemli bir rol oynamaktadır. Ancak, kimyasal olarak dayanıksız olması, parenteral yolla kullanılan yardımcı maddelerdeki az çözünürlüğü, düşük biyoyararlanımı ve pratik olarak suda çözünmemesi nedenleri, antikanser ilaç olarak geliştirilmesini önlemiştir. Bu problemleri ortadan kaldırmak amacı ile, bu araştırmada, rapamisin taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesine çalışılmıştır. Formülasyon geliştirme çalışmaları sırasında lipozom formülasyonları hazırlanırken rapamisinin PBS içinde dayanıksız olduğu tespit edildiğinden etkin maddenin PBS, HEPES, distile su, deiyonize su ve tersine osmoz-deiyonize su kullanılarak stabilite çalışmaları gerçekleştirilmiş ve rapamisinin tersine osmoz-deiyonize su içinde daha dayanıklı olduğu bulunmuştur. Daha sonra, konvansiyonel ve peglenmiş lipozomlar bu su içinde hazırlanmış ve karakterize edilmiştir. Lipozomların 0.68 ? 0.90 mg/mL rapamisin içerdiği bulunmuştur. Uygun partikül büyüklüğüne sahip olan bu lipozomların ilacı önemli ölçüde bağlı halde tuttuğu bulunmuştur Konvansiyonel lipozomlar, MCF-7 hücrelerinde peglenmiş lipozomlardan daha iyi bir antiproliferatif etki göstermiştir. Fakat, peglenmiş lipozomlar konvansiyonel lipozomlardan daha dayanıklı olarak bulunmuştur. Sudaki zor çözünürlüğün esas sorun olması nedeni ile, rapamisinin ß- ve ?- siklodekstrinler (CD) ve metil, hidroksipropil (HP) türevleri ile kompleksleri hazırlanmıştır. Rapamisinin ß-CD, metil ß-CD ve HP ß-CD ile kompleks oluşturması, çözünürlük, Fourier Transform Infra-red Spektroskopi (FTIR) ve Differansiyel Taramalı Kalorimetre (DSC) çalışmaları ile gösterilmiştir. Metil ß-CD ile rapamisinin sudaki çözünürlüğü ve çözünme hızında çok önemli artışlar olmuştur. Caco-2 ile geçirgenlik çalışmalarında, rapamisin:metil ß-CD kompleksinin geçirgenlik katsayısı serbest rapamisinden 3 kat fazla bulunmuş, bu da oral uygulama yapıldığı takdirde biyoyararlanımın artabileceğini göstermiştir. Bu kompleksler ve rapamisin'in %2 alkol çözeltisi ile MCF-7 hücrelerinde yapılan antiproliferatif çalışmalarda önemli farklılık bulunmamıştır. Sonuç olarak, rapamisin yüklü peglenmiş lipozomların i.v. yoldan kanser hücrelerine hedeflenebileceği, Metil ß-CD'lerin hemositotoksik etkileri gözönüne alınırsa, bu kompleksler ile rapamisinin oral biyoyararlanımının artırılabileceği bununla birlikte HPß-CD kompleksi ile, iv yoldan uygulama yapılabileceği bulunmuştur.

Özet (Çeviri)

Rapamycin (Sirolimus) is a macrolide lactone with antifungal, immunosuppressant and antiproliferative properties. Mechanism of rapamycin action involves inhibition of mTOR and subsequent cytostasis. Rapamycin also prevents tumor angiogenesis and can prevent cancer cells? resistance to other chemotherapeutic agents like tamoxifen. Therefore, it plays an important role in the treatment of cancer. However, very poor water solubility, bioavailability, only slight solubility in acceptable parenteral excipients and chemical instability have prevented its development as anticancer drug. To avoid these problems, it was attempted to develop rapamycin delivery system in this endeavor. Rapamycin was found to be very unstable in phosphate buffered saline (PBS) during the preparation of liposome. Therefore, a stability study of rapamycin was conducted in PBS, HEPES buffer, distilled water, deionized water and deionized-reverse osmosis water; and rapamycin was found to be relatively stable in ion free waters. Then several conventional and pegylated liposomal formulations were prepared in ion free water and characterized. These liposomes contained 0.68 mg to 0.90 mg of rapamycin per ml of liposome suspension. Having suitable particle size, these liposomes successfully retained the entrapped drug. Conventional liposomes showed better antiproliferative activity against MCF-7 cells than pegylated liposomes. But, pegylated liposome showed better stability than conventional liposomes. Finding rapamycin?s water solubility a major problem, rapamycin was complexed with ß- and ?- cyclodextrins (CD) and their methyl and hydroxopropyl derivatives. Rapamycin complexation with ß-CD, methyl ß-CD and HPß-CD could be proved by solubility, Fourier Transform Infra-red Specroscopy (FTIR) and Differential Scanning Calorimetry (DSC) studies. Remarkable increase in dissolution rate and aqueous solubility of rapamycin was achieved with methyl ß- CD. In permeability studies with caco-2 cells, rapamycin permeation coefficients with rapamycin:MßCD complex was found to be 3 times the permeation coefficient of free rapamycin indicating that oral application should enhance bioavailability by three times. Antiproliferative study of rapamycin:CD complexes and rapamycin solution in 2% alcohol with MCF-7 cell showed no significant difference. In conclusion, pegylated liposomal rapamycin can be proposed as intravenous drug delivery system for targeted delivery to cancer cells. Considering the hemocytotoxicity of MßCD, rapamycin:MßCD complex can be used orally to increase rapamycin bioavaliability whereas rapamycin:HPßCD complex can be considered for intravenous application.

Benzer Tezler

  1. Yüksek yağlı diyetin anne ve yavru BALB/c farelerde otofajik, epigenetik ve metabolik yolaklar üzerine etkilerinin ve bir tedavi aracı olarak otofajik aktivasyonun potansiyel rollerinin araştırılması

    Investigation of the effects of high-fat diet on autophagic, epigenetic and metabolic pathways in mother and pup BALB/c mice, and the potential role of autophagic activation as a treatment tool

    TUĞÇE KAYMAZ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Tıbbi BiyolojiFırat Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. EBRU ÖNALAN

  2. Temsirolimusun NCI-H1975 akciğer kanser hücrelerinde mTOR protein aktivitesi üzerine etkileri

    Effects of temsirolimus on mTOR protein activity in NCI-H1975 lung cancer cells

    BİRCAN ÖNEL

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    BiyolojiAkdeniz Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. ESRA AYDEMİR

  3. Glutamin taşıyıcısı ASCT2'ye karşı oluşturulan monoklonal antikorların tümör hücre büyümesine etkisi

    Effect of monoclonal antibodies against glutamine transporter ASCT2 on tumor cell growth

    İLAYDA ENGİN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    BiyolojiAnkara Üniversitesi

    Temel Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ERKAN YILMAZ

    DR. GÜLİZAR AYDOĞDU

  4. Zebrafish as a model for analysis of signaling pathways involved in cell growth, proliferation and development

    Hücre büyümesi, çoğalması ve gelişiminde rol alan sinyal yolaklarının analizi için zebrabalığı modeli

    CEREN SUCULARLI

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2011

    Genetikİhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. ÖZLEN KONU