Involvement of serotonin in the development of cardiac remodeling
Kardiyak yeniden düzenlenimde serotoninin rolü
- Tez No: 225596
- Danışmanlar: PROF. DR. GÜLBERK UÇAR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Eczacılık ve Farmakoloji, Kardiyoloji, Biochemistry, Pharmacy and Pharmacology, Cardiology
- Anahtar Kelimeler: Serotonin, Platelet, Fibroblast, Enflamasyon, Kardiyak yeniden düzenlenim, Serotonin, Platelet, Fibroblast, Inflammation, Cardiac Remodeling
- Yıl: 2008
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyokimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 115
Özet
Miyokard enfarktüsü, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati ve valf stenozu gibi çeşitli akut ve kronik kalp hastalıklarında platelet aktivasyonu gözlenir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda aktive olmuş plateletlerden salınan bazı faktörlerin kardiyak hasar sırasında gözlenen enflamasyonda ve kardiyak yeniden düzenlenimde rol aldıkları ileri sürülmüştür. Bu çalışmada plateletlerin ve plateletlerce salınan serotoninin (5-HT) kardiyak fibroblastların fonksiyonel regulasyonuna direkt etkileri incelenmiştir. Neonatal rat kardiyak fibroblastlarının platelet lizatı (PL), 5-HT ve 5-HT2A reseptör agonisti 1-(2,5-dimetoksi-4-iyodofenil)-2-aminopropan (DOI) ile stimülasyonu sonucu fibroblastların miyofibroblastlara dönüştüğünü gösteren belirteç olan alfa-düz kas aktin (alfa-SMA) protein ekspresyonunun arttığı saptanmıştır. PL, 5-HT ve DOI ile stimülasyonun ayrıca zamana bağımlı olarak fibroblastların migrasyonunu arttırdığı ve bu artışın bir 5-HT2A reseptör antagonisti ketanserin ile inhibe olduğu saptanmıştır. Kardiyak fibroblastların PL veya 5-HT ile inkübasyonu sonucu transforme edici büyüme faktörü-beta1 (TGF-beta1) sekresyonunun ve matriks metallo proteinaz-3 (MMP-3) ile MMP-13 ekspresyonunun arttığı belirlenmiştir. Fibroblastların migrasyonunda olduğu gibi bu etkilerin ketanserin ile inhibe olduğu saptanmıştır. PL ve 5-HT her ikisi de, zaman ve konsantrasyon bağımlı olarak kardiyak fibroblastlarda interlökin-6 (IL-6) protein sekresyonunu ve mRNA ekspresyonunu uyarmıştır. Ketanserin bu etkileri de inhibe etmiştir. Bunlara ek olarak PL ve 5-HT kardiyak fibroblastlarda tümör nekrozu faktörü (TNF-alfa) ve granülosit makrofaj-koloni stimüle edici faktör (GM-CSF) sekresyonunu hem protein hem de mRNA düzeyinde stimule etmişlerdir. Ketanserin, PL'nin ve 5-HT'nin TNF-alfa ve GM-CSF sekresyonu ve ekspresyonu üzerindeki tetikleyici etkilerini ortadan kaldırmıştır. 5-HT ve PL ile gözlenen monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1) mRNA ekspresyonundaki artış zamana bağımlı olarak izlenmiştir. MCP-1 salınımının PL ve 5-HT ile uyarımı takiben kontrole oranla sırasıyla 1.5 ve 10 kat fazla olduğu saptanmıştır. Ketanserin 5-HT'nin bu etkisini tamamen inhibe etmiş olmasına karşın PL'nin etkisi üzerindeki inhibisyonunun kısmi olduğu belirlenmiştir.Bu çalışma ile ilk kez plateletlerce salınan faktörlerin hem TGF-beta1 ve MMPs salınımını arttırarak hem de migrasyonu, diferansiasyonu ve proliferasyonu tetikleyerek direkt olarak kardiyak fibroblastları regüle ettiği ortaya konmuştur. Bununla beraber hasarlı bölgede plateletlerce salınan serotoninin kardiyak fibroblastlardan sitokin ve kemokin salınımını arttırdığı tespit edilmiştir. Plateletlerden salınan serotoninin platelet stimülasyonu ile gözlenen etkilerin çoğunluğundan sorumlu olduğu ve bu etkilerin 5-HT2A reseptörleri aracılığıyla oluştuğu ortaya konmuştur.
Özet (Çeviri)
Platelet activation occurs in different acute and chronic heart diseases including myocardial infarction, obstructive hypertrophic cardiomyopathy and valve stenosis. Recent studies suggested that some factors secreted by activated platelets may participate in inflammation and cardiac remodeling observed during cardiac injury. In the present study it was investigated whether platelets and platelet-released serotonin (5-HT) are directly involved in the functional regulation of cardiac fibroblasts.Treatment of neonatal rat cardiac fibroblasts with platelet lysate, 5-HT and the 5-HT2A receptor agonist 1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropane (DOI) increased the expression of alpha-smooth muscle actin (alfa-SMA) protein, a marker of fibroblast differentiation into myofibroblasts. Platelet lysate (PL), 5-HT and DOI also induced a time-dependent stimulation of cardiac fibroblast migration that was inhibited by the 5-HT2A receptor antagonist ketanserin. Incubation of cardiac fibroblasts with platelet lysate or 5-HT enhanced secretion of transforming growth factor beta-1 (TGF-beta1) and expression of matrix metalloproteinase-3 (MMP-3) and matrix metalloproteinase-13 (MMP-13). As observed for fibroblast migration, these effects were prevented by ketanserin.The effect of PL and 5-HT on proinflammatory cytokines synthesis was determined in cardiac fibroblasts. Both platelet lysate and 5-HT stimulated interleukin-6 (IL-6) protein secretion and mRNA expression by cardiac fibroblasts in a time and concentration dependent manner. Ketanserin inhibited this stimulatory effect of PL and 5-HT. Furthermore, PL and 5-HT upregulated tumor necrosis factor-alfa (TNF-alfa) and Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) secretion by CFs both in protein and mRNA level. Ketanserin abrogated this induction of TNF- ?? and GM-CSF secretion and expression. The induction of monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) mRNA expression by 5-HT and platelet lysate was time dependent. The levels of MCP-1 released by CFs exposed to PL or 5-HT were 1.5- and 10-fold higher than that of control, respectively. Ketanserin totally inhibited the effect of 5-HT on MCP-1 protein secretion whereas this effect was partial when CFs were stimulated with platelet lysate.These results demonstrated for the first time that factors released from platelet directly regulate cardiac fibroblasts by enhancing the secretion of TGF-beta1 and MMPs and promoting ? their migration, differentiation and proliferation. Besides, in the site of injury serotonin released from platelets leads to cytokine and chemokine secretion from cardiac fibroblasts. Serotonin released by platelets appears to be a major contributor of platelet effects which are mediated through 5-HT2A receptors.
Benzer Tezler
- Vascular function in chronic end-organ damage: pharmacological characterization of vasomotor function in systemic vasculature
Kronik uç-organ hasarında vasküler fonksiyon: Sistemik damarlarda vazomotor fonksiyonun farmakolojik karakterizasyonu
NADİR ULU
Doktora
İngilizce
2009
Eczacılık ve FarmakolojiUniversity of Groningen (Rijksuniversiteit Groningen)Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ROBERT HENK HENNING
- Premenstrüel disforik bozukluk tanısı alan kadınlarda bölgesel beyin kan akımı değişikliklerinin Tc-99m HMPAO beyin perfüzyon SPECT ile değerlendirilmesi
The evalutaion of changes in rCBF with Tc-99m HMPAO brain perfusion SPECT in premenstrual dysphoric disorder
FERİDE MELTEM ÖZBEK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2007
Radyoloji ve Nükleer TıpSüleyman Demirel ÜniversitesiNükleer Tıp Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. S. SÜREYYA ÇERÇİ
- Vortioksetin'in antinosiseptif etkinliğinin ve altta yatan olası mekanizmaların değerlendirilmesi
Vortioksetin'in antinosiseptif etkinliğinin ve altta yatan olası mekanizmaların değerlendirilmesi
ZELİHA NUR MUTLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Eczacılık ve FarmakolojiAnadolu ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZGÜR DEVRİM CAN
- Dihidrokersetin'in antidepresan-benzeri etkisinin ve etkiye serotonerjik mekanizmaların katılımının araştırılması
Investigation of the antidepressant-like effect of dihydroquercetin and the participation of serotonergic mechanisms in the effect
MUSTAFA ESER
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiAnadolu ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZGÜR DEVRİM CAN
- Dopaminergic modulation of attentional gating between sensory modalities in Drosophila melanogaster
Drosophila melanogaster'da, dikkatin dopaminejik modülasyonla duyumsal modaliteler arasında kapılanması
BARIŞ SERHAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
PsikolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBilişsel Bilim Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ANNETTE EDELTRAUD HOHENBERGER GEB. LIPPOK
DOÇ. DR. MÜNİRE ÖZLEM ÇEVİK