İnterlökin-2 içeren ilaç taşıyıcı sistemlerin inhalasyon formülasyonlarına yönelik çalışmalar
Studies on inhalation formulations of interleukin-2 containing drug delivery systems
- Tez No: 242680
- Danışmanlar: PROF. DR. ASUMAN BOZKIR, PROF. DR. KANDEMİR CANEFE
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2009
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 275
Özet
Bu çalışmanın amacı; akciğerlerdeki primer ve/veya metastatik tümör olgularının immünoterapi yöntemiyle tedavisi için pulmoner yol ile uygulanmak üzere, rekombinant insan interlökin-2 (rhIL-2) içeren mikropartiküler sistemlerin geliştirilmesi ve değerlendirilmesidir.IL-2 aktive olmuş T hücreleri tarafından üretilen bir sitokindir ve bağışıklık yanıtta önemli bir immünomodülatör olarak rol oynamaktadır. Bu biyolojik fonksiyonu nedeniyle rhIL-2 klinik çalışmalarda antikanser ajan olarak test edilmiş ve metastatik renal hücre karsinoması ve metastatik melanoma tedavisi için FDA'den onay almıştır.Çalışmamızda rhIL-2 içeren mikropartikül formülasyonları s/y/s emülsiyon çözücü ekstraksiyon yöntemi kullanılarak hazırlanmıştır. Mikropartikül formülasyonlarının hazırlanmasında polimer olarak biyolojik olarak parçalanabilir ve biyolojik olarak uyumlu olmaları nedeniyle poli(laktik-ko-glikolik asit) (PLGA) polimeri kullanılmıştır.Hazırlanan mikropartikül formülasyonlarında sekonder emülsiyon karıştırma hızı, dış fazda dispersiyon ajanı olarak kullanılan PVA konsantrasyonu, ortam sıcaklığı, organik çözücü hacmi ve tipi, kullanılan polimer tipi ve karışım oranları, iç sulu faza eklenen yardımcı maddeler ve mikropartiküllerin yüzey özelliklerini modifiye etmek için kullanılan mukoadhezif polimer tipinin mikropartiküllerin partikül büyüklüğü ve dağılımı, morfolojik özellikleri, enkapsülasyon etkinlikleri, imalat verimi, zeta potansiyel değerleri, etkin madde salım profilleri ve aerodinamik özellikleri üzerine etkisi incelenmiştir.Mikropartiküllerin partikül büyüklüğü ve dağılımı incelenmiş ve inhalasyon için uygun partikül büyüklüğü aralığına sahip oldukları belirlenmiştir. Yapılan morfolojik incelemeler mikropartiküllerin küresel ve düzgün yüzeyli olduklarını göstermiştir. Uygulanan formülasyon parametrelerine bağlı olarak değişmekle birlikte yüksek enkapsülasyon etkinliğine sahip mikropartiküller hazırlanabilmiştir. Yapılan zeta potansiyel ölçüm sonuçları mikropartiküllerin mukoadhezif polimerler ile kaplandığını göstermiştir. Mikropartiküllerin mukoadhezif polimerler ile kaplanması akciğerlerdeki kalış sürelerinin uzatılarak etkinliğin artırılmasında avantaj sağlaması açısından önemlidir. Elde edilen çözünme hızı profilleri incelenmiş ve başlangıçtaki hızlı etkin madde salımını yavaş etkin madde salımının takip ettiği bifazik salım profili elde edildiği görülmüştür. Başlangıçtaki bu hızlı etkin madde salımı lokal olarak uygulanan rhIL-2'nin T lenfositlerinin aktivasyonu için avantaj sağlamaktadır. Çözünme hızı sonuçlarının kinetik değerlendirilmesi yapılmış ve en yüksek uyumun Higuchi kinetiğine olduğu görülmüştür. Bu da etkin madde salım mekanizmasının difüzyon kontrollü olduğunu göstermektedir. Mikropartiküllerde yapılan aerodinamik incelemeler sonucunda yüksek % püsküren doz, küçük KOAÇ ve yüksek İPF değerleri elde edilmiştir. Elde edilen bu sonuçlar mikropartikül formülasyonlarının kuru toz inhalasyon için uygun olduklarını göstermektedir. Ayrıca kuru toz inhalasyon formüllerinde mikropartiküllerle birlikte Pearlitol 50 C'nin kullanılması partikül agregasyonunu önleyerek aerodinamik özelliklerinin iyileşmesini sağlamıştır.Yapılan biyoaktivite çalışmaları mikropartiküllerden salınan biyolojik olarak aktif rhIL-2'nin T hücre proliferasyonunu sağlayabildiğini göstermiştir.Sonuçlarımız biyolojik olarak aktif rhIL-2 içeren, inhalasyon için uygun özelliklere sahip mikropartiküllerin elde edildiğini göstermiştir.
Özet (Çeviri)
The purpose of this study is to develop and evaluate microparticular systems containing recombinant human interleukin-2 (rhIL-2) for immunotherapeutic treatment of primer or/and metastatic tumor cases of lung.IL-2 is a cytokine produced by activated T cells and plays an important immunomodulatory role in the immune response. Because of this biological function, rhIL-2 has been tested in clinical trials as an anticancer agent and has been approved by the FDA for the treatment of metastatic renal cell carcinoma and metastatic melanoma.Microparticular formulations containing rhIL-2 were prepared using w/o/w emulsion solvent extraction method. Poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) polymer was used in microparticle formulations due to its biodegradable and biocompatible properties.The effects of secondary emulsion mixing rate, concentration of PVA which is used as dispersing agent in inner phase, medium temperature, volume and type of the organic solvent, polymer type and ratios, excipients added to inner aqueous phase and type of the mucoadhesive polymer used to modify surface properties, on particle size and distribution, morphological properties, encapsulation efficiencies, production yield, zeta potentials, drug release profiles and aerodynamic properties of microparticles were investigated.The particle size and distribution of microparticles was investigated and concluded that they are in the appropriate range for inhalation. The morphologic investigations revealed that microparticles were spherical and had smooth surface. Depending on the formulation parameters, microparticles with high loading efficiencies were prepared. The zeta potential measurements showed that microparticles were successfully coated with mucoadhesive polymers. This coating is important for prolonging the stay of microparticles in lungs and thus enhancing their efficiency. The release profiles showed that a biphasic release was obtained with initial rapid drug release followed by slow drug release. This rapid initial release is advantageous on activation of T lymphocytes when rhIL-2 is administered locally. The kinetic evaluation of drug release showed that best fit was obtained in Higuchi model. This shows that drug release mechanism is diffusion controlled. As a result of aerodinamic investigations on microparticles, high % emitted dose, low MMAD and high FPF values were obtained. These results revealed that microparticle formulations were appropriate for dry powder inhalation. Besides this usage of Pearlitol 50 C with microparticles in dry powder inhalations was beneficial on aerodynamic properties by preventing particle aggregation.Bioactivity studies demonstrated that biologically active rhIL-2 released microparticles could led to T cell proliferation.Our results showed that microparticles with appropriate properties for inhalation were prepared which contain biologically active rhIL-2.
Benzer Tezler
- Nanojel ilaç taşıyıcı sistemler üzerinde çalışmalar
Studies on nanogel drug delivery systems
CANAN ASLAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2010
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NEVİN ÇELEBİ
PROF. DR. İ.Tuncer DEĞİM
- İnterlökin 2'nin pulmoner yoldan uygulanabilecek lipozom formülasyonunun geliştirilmesi ve in vitro-in vivo değerlendirilmesi
Development of interleukin-2 liposome formulation for administration of pulmonary route and evaluation of in vitro- in vivo.
AYŞE ÇİLEK
Doktora
Türkçe
2008
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. NEVİN ÇELEBİ
- Expression, purification, and characterization of recombinant human IL-2
Rekombinant insan IL-2'nin ekspresyonu, saflaştırılması ve karakterizasyonu
BUSE AKGÜN
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY
- Mesane kanserinde immunoterapiye yanıtta kanser kök hücrelerinin rolü
Role of cancer stem cells in response to immunotherapy in bladder cancer
YEGANE KOULİEVA ÖZCAN
- Development of mirna biomarkers for the differentiation between gingivitis and periodontitis: A pilot study
Gingivitis ve periodontitis ayrımı için mirna biyobelirteçlerinin geliştirilmesi: Pilot çalışma
DHAFIR LATIEF FAYADH FAYADH
Doktora
İngilizce
2023
BiyokimyaSüleyman Demirel ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA CALAPOĞLU