Drug target identification of sphngolipid metabolism against Giardia lamblia
Sifingolipit metabolizmasında G. lamblia parazitine karşı ilaç hedeflerinin saptanması
- Tez No: 246274
- Danışmanlar: PROF. KUTLU ÜLGEN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2009
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Sifingolipitler genellikle hücre duvarında bulunan ve çoğalma, apoptoz ve sinyal iletimi gibi birçok hücre olayında yer alan bileşiklerdir. Son yıllarda sifingolipit metabolizması birçok patojen, özellikle parazit tedavisi hedefi olarak mercek altına alınmaktadır. Giardia lamblia insanda ve birçok memelide diyareye neden olmaktadır. Günümüzde G lamblia'ya karşı kullanılan ilaçların, genellikle gastrointestinal sistemde olmak üzere, ciddi yan etkileri bulunmuştur ve bu yan etkiler tedavinin durdurulmasını gerektirmektedir. Son olarak yapılan bir çalışmada, glukozilseramid (GlcCer) sentaz aktivitesinin PPMP (1-fenil-2-palmitoylamino-3-morfolino-1-propanol) tarafından inhibe edilerek doza bağlı bir şekilde G. lamblia'nın çoğalmasını önlediği görülmüştür (Sonda, 2008). Bu sonuç G lamblia'da henüz tanımlanmamış olan sifingolipit metabolizmasının, bu organizmaya karşı geliştirilebilecek potansiyel ilaç hedeflerini içerdiğini ortaya koymaktadır. Bu çalışmada, G. lamblia'da yer alan sifingolipit metabolizmasının metabolik modellenmesi yapılarak ilaçların, ele alınan enzimler üzerindeki metabolik etkilerini gözlemlemek amacıyla akı denge analizi metodu (FBA) uygulanarak çeşitli gen delesyonu simulasyonları yapılmıştır. Deneysel bir çalışma ile de DPP1 mutantı ve yabanıl tip S. cerevisiae kullanılarak gen delesyonları sonuçları sifingolipit metabolizması için incelenmiştir. DPP1 mutant suşunda, D-Cer maddesinin arttığı ve bu artışında seramid artışını sağladığı görülmüştür. MIPC ve M(IP)2C, gibi diğer karmaşık yapıdaki sifingolipitlerin de arttığı gözlenmiştir. G. lamblia'ya karşı ilaç etkilerinin teorik gen delesyonları ve FBA yardımıyla yapılan simulasyonları ele alınan her iki enzim inhibisyonu (GlcCer ve DPP1) içinde seramid salgısının artmasıyla sonuçlanmıştır. Genel artma miktarı yabanıl tip baz alınırsa % 2 -10 arasında değişmektedir. Bu tez kapsamında elde edilen sonuçlar, simulasyon çalışmalarının literatürde yeralan deneysel çalışmalarla paralel olduğunu göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Sphingolipids are essential cell compounds, mostly found in membranes and participated in cell events such as cell signaling, proliferation and apoptosis. Sphingolipid biosynthesis pathways have recently been highlighted as a promising target for therapeutic intervention against pathogens, including parasites. Giardia lamblia is a common cause of diarrhea in humans and other mammals throughout the world. Currently available anti-G. lamblia drugs cause serious in vivo side effects, often in the gastrointestinal tract, which frequently necessitate treatment interruption. Recently, it has been shown that the inhibition of the activity of glucosylceramide (GlcCer) synthase by PPMP (1-phenyl-2-palmitoylamino-3-morpholino-1-propanol) inhibitor prevented the proliferation and differentiation of G. lamblia in a dose dependent manner (Sonda et al., 2008). This result indicated that as-yet-uncharacterized sphingolipid biosynthetic pathways are potential drug targets for the development of anti-G.lamblia agents. In the present study, a metabolic model for the G.lamblia sphingolipid metabolism was developed and by the application of flux balance analysis (FBA) in silico gene deletion simulations were performed to gain insight about the metabolic consequences of drug actions on candidate enzymes. An experimental study was also conducted with wild type and DPP1 deletion mutant of S.cerevisiae and the effects of gene deletions on the sphingolipid metabolism were investigated. It was observed that the production of D-Cer was increased in the DPP1 mutant strain and a distinct increase in dihydrosphingosine favoring the increase of ceramide production was also noted. Other complex sphingolipids, MIPC and M(IP)2C, were similarly found to increase. When the in silico deletion mutants of G. lamblia simulating the anti-Giardia drug effects were investigated by FBA, the inhibitions of the enzymes encoded by the genes of Ugcg or DPP1 resulted in higher fluxes of ceramide synthesis. These increases are around 2 to 10 % of those of the wildtype strain. One can conclude that the results of the present simulation study agree well with the experimental findings reported in literature.
Benzer Tezler
- From yeast to human: Unraveling sphingolipid metabolism through macroscopic and microscopic analyses
Mayadan insana: Makroskopik ve mikroskopik analizlerle sfingolipid metabolizmasının incelenmesi
FATMA BETÜL KAVUN ÖZBAYRAKTAR
Doktora
İngilizce
2011
BiyomühendislikBoğaziçi ÜniversitesiKimya Mühendisliği Bölümü
PROF. DR. KUTLU Ö. ÜLGEN
- Transcriptome-based identification of molecular signatures and multi-target repositioned drug candidates with admet evaluation in intestinal metaplasia
İntestinal metaplazide transkriptom temelli moleküler imzaların belirlenmesi ve admet değerlendirmesi ile çok hedefli yeniden konumlandırılmış ilaç adaylarının tanımlanması
BEYZA NUR OKUTAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2026
BiyoteknolojiKonya Gıda ve Tarım ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
DR. ÖĞR. ÜYESİ BÜŞRA AYDIN
- In silico target determination and identification of novel agents against chemoresistant acute lymphoblastic leukemia
Kemoresistan akut lenfoblastik lösemiye karşı ın sılıko yöntemle yeni ajanların hedef belirlenmesi ve tanımlanması
BAŞAK ÖZAY
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Biyomühendislikİzmir Ekonomi ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ YAĞMUR KİRAZ DURMAZ
- SARS-CoV-2' 3 CLpro, RdRp, PLpro ve spike proteinlerine karşı sanal tarama yaklaşımlarıyla ilaç adaylarının belirlenmesi: moleküler yerleştirme ve moleküler dinamik çalışmaları
Identification of drug candidates against SARS-CoV-2' 3 CLpro, RdRp, PLpro ve spike proteins by virtual screeningapproaches: molecular docking and moleculardynamics studies
ALEV ARSLANTÜRK BİNGÜL
- Gen ekspresyon analiz verileri aracılığıyla Alzheimer hastalığı tedavisi için yeni ilaç hedeflerinin belirlenmesi
Identification of novel drug targets for the treatment of Alzheimer's disease using gene expression analysis data
SELAHATTİN ALPEREN UYSAL
