Geri Dön

Drug target identification of sphngolipid metabolism against Giardia lamblia

Sifingolipit metabolizmasında G. lamblia parazitine karşı ilaç hedeflerinin saptanması

PDF İndir

  1. Tez No: 246274
  2. Yazar: FATMA BANU YAVUZTÜRK
  3. Danışmanlar: PROF. KUTLU ÜLGEN
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyokimya, Biochemistry
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2009
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 128

Özet

Sifingolipitler genellikle hücre duvarında bulunan ve çoğalma, apoptoz ve sinyal iletimi gibi birçok hücre olayında yer alan bileşiklerdir. Son yıllarda sifingolipit metabolizması birçok patojen, özellikle parazit tedavisi hedefi olarak mercek altına alınmaktadır. Giardia lamblia insanda ve birçok memelide diyareye neden olmaktadır. Günümüzde G lamblia'ya karşı kullanılan ilaçların, genellikle gastrointestinal sistemde olmak üzere, ciddi yan etkileri bulunmuştur ve bu yan etkiler tedavinin durdurulmasını gerektirmektedir. Son olarak yapılan bir çalışmada, glukozilseramid (GlcCer) sentaz aktivitesinin PPMP (1-fenil-2-palmitoylamino-3-morfolino-1-propanol) tarafından inhibe edilerek doza bağlı bir şekilde G. lamblia'nın çoğalmasını önlediği görülmüştür (Sonda, 2008). Bu sonuç G lamblia'da henüz tanımlanmamış olan sifingolipit metabolizmasının, bu organizmaya karşı geliştirilebilecek potansiyel ilaç hedeflerini içerdiğini ortaya koymaktadır. Bu çalışmada, G. lamblia'da yer alan sifingolipit metabolizmasının metabolik modellenmesi yapılarak ilaçların, ele alınan enzimler üzerindeki metabolik etkilerini gözlemlemek amacıyla akı denge analizi metodu (FBA) uygulanarak çeşitli gen delesyonu simulasyonları yapılmıştır. Deneysel bir çalışma ile de DPP1 mutantı ve yabanıl tip S. cerevisiae kullanılarak gen delesyonları sonuçları sifingolipit metabolizması için incelenmiştir. DPP1 mutant suşunda, D-Cer maddesinin arttığı ve bu artışında seramid artışını sağladığı görülmüştür. MIPC ve M(IP)2C, gibi diğer karmaşık yapıdaki sifingolipitlerin de arttığı gözlenmiştir. G. lamblia'ya karşı ilaç etkilerinin teorik gen delesyonları ve FBA yardımıyla yapılan simulasyonları ele alınan her iki enzim inhibisyonu (GlcCer ve DPP1) içinde seramid salgısının artmasıyla sonuçlanmıştır. Genel artma miktarı yabanıl tip baz alınırsa % 2 -10 arasında değişmektedir. Bu tez kapsamında elde edilen sonuçlar, simulasyon çalışmalarının literatürde yeralan deneysel çalışmalarla paralel olduğunu göstermektedir.

Özet (Çeviri)

Sphingolipids are essential cell compounds, mostly found in membranes and participated in cell events such as cell signaling, proliferation and apoptosis. Sphingolipid biosynthesis pathways have recently been highlighted as a promising target for therapeutic intervention against pathogens, including parasites. Giardia lamblia is a common cause of diarrhea in humans and other mammals throughout the world. Currently available anti-G. lamblia drugs cause serious in vivo side effects, often in the gastrointestinal tract, which frequently necessitate treatment interruption. Recently, it has been shown that the inhibition of the activity of glucosylceramide (GlcCer) synthase by PPMP (1-phenyl-2-palmitoylamino-3-morpholino-1-propanol) inhibitor prevented the proliferation and differentiation of G. lamblia in a dose dependent manner (Sonda et al., 2008). This result indicated that as-yet-uncharacterized sphingolipid biosynthetic pathways are potential drug targets for the development of anti-G.lamblia agents. In the present study, a metabolic model for the G.lamblia sphingolipid metabolism was developed and by the application of flux balance analysis (FBA) in silico gene deletion simulations were performed to gain insight about the metabolic consequences of drug actions on candidate enzymes. An experimental study was also conducted with wild type and DPP1 deletion mutant of S.cerevisiae and the effects of gene deletions on the sphingolipid metabolism were investigated. It was observed that the production of D-Cer was increased in the DPP1 mutant strain and a distinct increase in dihydrosphingosine favoring the increase of ceramide production was also noted. Other complex sphingolipids, MIPC and M(IP)2C, were similarly found to increase. When the in silico deletion mutants of G. lamblia simulating the anti-Giardia drug effects were investigated by FBA, the inhibitions of the enzymes encoded by the genes of Ugcg or DPP1 resulted in higher fluxes of ceramide synthesis. These increases are around 2 to 10 % of those of the wildtype strain. One can conclude that the results of the present simulation study agree well with the experimental findings reported in literature.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    286421

    From yeast to human: Unraveling sphingolipid metabolism through macroscopic and microscopic analyses

    Mayadan insana: Makroskopik ve mikroskopik analizlerle sfingolipid metabolizmasının incelenmesi

    FATMA BETÜL KAVUN ÖZBAYRAKTAR

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2011

    BiyomühendislikBoğaziçi Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Bölümü

    PROF. DR. KUTLU Ö. ÜLGEN

  2. Tez No

    601046

    Text-based machine learning methodologies for modelling drug-target interactions

    Protein-ilaç etkileşimlerinin metin tabanlı makine öğrenmesi yöntemleri ile modellenmesi

    HAKİME ÖZTÜRK

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolBoğaziçi Üniversitesi

    Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ARZUCAN ÖZGÜR TÜRKMEN

    DOÇ. DR. ELİF ÖZKIRIMLI ÖLMEZ

  3. Tez No

    817409

    Alzheimer modelinde: ilaç-hedef etkileşim tahmini

    Drug-target interaction prediction in the alzheimer model

    MÜNEVVER DEMİR

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    BiyomühendislikSüleyman Demirel Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SELÇUK ÇÖMLEKÇİ

    PROF. DR. ECİR UĞUR KÜÇÜKSİLLE

  4. Tez No

    459335

    Ağırlandırılmış gen ko-ekspresyon ağ analizininden (WGCNA) elde edilen biyobelirteçlerin kullanılmasıyla malign melanomda ilaç seçimi

    Drug selection for malignant melanoma using biomarkers generated by weighted gene co-expression network analysis (WGCNA)

    SEMİH ALPSOY

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    BiyoistatistikOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Sağlık Bilişimi Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. AYBAR CAN ACAR

    DOÇ. DR. ALİ OSMAY GÜRE

  5. Tez No

    860744

    The identification of potential targets of cyclin dependent kinase inhibitors (CDK-i) using in silico methods and confirmation with C. elegans and cell line disease models

    Siklin bağımlı kinaz inhibitörleri (CDK-i) hedeflerinin in siliko metodlar kullanılarak tanımlanması ve C. elegans ve hücre hattı hastalık modellerinde doğrulanması

    RIDVAN AZİZ AYAZ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    BiyolojiGebze Teknik Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ELİF DAMLA ARISAN

    DOÇ. DR. MEHMET ÖZBİL

Geri Dön