Geri Dön

Alzheimer modelinde: ilaç-hedef etkileşim tahmini

Drug-target interaction prediction in the alzheimer model

PDF İndir

  1. Tez No: 817409
  2. Yazar: MÜNEVVER DEMİR
  3. Danışmanlar: PROF. DR. SELÇUK ÇÖMLEKÇİ, PROF. DR. ECİR UĞUR KÜÇÜKSİLLE
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyomühendislik, Bioengineering
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Süleyman Demirel Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 65

Özet

İlaçlar, bir hedefin biyolojik işlevini aktive etmek veya inhibe etmek için hedef proteinlerle etkileşime girerek çalışır. Moleküler terapötik hedeflerin uygun şekilde tanımlanması, bir hastalık için güvenli ve etkili ilaçların geliştirmesinde çok önemlidir. İlaç geliştirme için hedeflenecek yeni proteinlerin tanımlanmasındaki ve yeni terapötik adayların belirlenmesindeki kritik önemi nedeniyle, ilaç-hedef etkileşimlerinin (İHE) tahmini, son zamanlarda önemli bir araştırma faaliyeti alanı olarak öne çıkmıştır. İHE tahmini için kullanılan geleneksel yöntemler, zaman alıcı ve pahalıdır. Bu sebeple İHE tahmininde in siliko yöntemlerin geliştirilmesine ihtiyaç vardır. Hesaplamalı yöntemlerin İHE'de doğru tahminleri, in vitro uygulamalardaki araştırma alanını azaltacak ve birçok hastalığın tedavi sürecini geliştirecektir. Özellikle bu sürecin Alzheimer gibi, hastalığın seyrini değiştiren ilaçların bulunmadığı rahatsızlıklarda ayrı bir önemi vardır. Alzheimer hastalığı(AH), sinir sisteminin hasar görmesi ve sinir hücrelerinin ölmesi sonucuyla oluşan nörodejeneratif bir rahatsızlıktır. AH; kademeli hafıza gerilemelerine, işlevsel engelliliğe, hafıza kaybına neden olan ve kesin bir tedavisi bulunmayan ciddi bir hastalıktır. Bu tez çalışmasında,İHE tahmini yapılmak üzere AH'na ait bilinen protein hedef verileri ve ilgili proteinlere ait etkileşimi bilinen ilaç verileri kullanılmıştır. Protein temsili için AH'na ait proteinlerin aminoasit dizilerinden protein vektörleri (ProtVec) elde edilmiştir. İlaç temsili için ilaçların SMILES dizilerinden elde edilen iki boyutlu moleküler yapı görüntülerinin ayrı ayrı işlenmek üzere sırasıyla evrişimsel sinir ağları(CNN) ve transformers ağları kullanılarak öznitelikleri çıkarılmıştır. İlaç hedef etkileşiminde etkileşimi bilinmeyen (negatif örnekler) çiftler; birbirlerine en uzak protein vektörleri arasından rastgele seçilmesinin yanında; Öklid, Minkowski, Manhattan yöntemleri ile elde edilmiş ve ilgili proteine ait ilaçlar etiketlenerek oluşturulmuştur. İHE tahmini için veriler, sonuçları birbirleriyle karşılaştırılmak üzere ilaç verileri için iki farklı yöntem kullanılarak özniteliklerinin çıkarıldığı temsiller ile ayrı ayrı birleştirilmiştir. Temsilleri oluşturulan ilaç, hedef, etkileşim verileri birleştirilmiş ve makine öğrenimi sınıflandırıcı algoritmaları ile modellenmiştir. Modelleme aşamasında; Rastgele Orman (RO), Lojistik Regresyon (LR), Karar Ağacı (KA) ve Destek Vektör Makinesi (DVM) sınıflandırma algoritmaları kullanılmıştır. Model performansları; Area Under the Curve (AUC), Area Under the Precision-Recall Curve (AUPRC), f1 puanı, Matthew's Correlation Coefficient (MCC) ve doğruluk metrikleri kullanılarak değerlendirilmiştir. Değerlendirme sonuçları karşılaştırıldığında, RO modeline ait ilaç temsili için transformers ağı kullanılan veri setinin AUC 88.98(%) ve AUPR 94.24(%) metrik değerleri ile en iyi test sonuçlarını verdiği gözlemlenmiştir. İHE etkisini iyileştirmek üzere uygulan modelin, ilaç yeniden konumlandırma alanına faydalı olabilmesi adına moleküler kenetleme(docking) ve ileri çalışmalar ile güçlendirilmesine ihtiyacı vardır.

Özet (Çeviri)

Drugs work by interacting with target proteins to activate or inhibit the biological function of a target. Appropriate identification of molecular therapeutic targets is crucial in the development of safe and effective drugs for a disease. Due to its critical importance in identifying novel proteins to target for drug development and in identifying new therapeutic candidates, the prediction of drug-target interactions (DTIs) has recently emerged as an important area of research activity. Traditional methods used for DTI prediction are time-consuming and expensive. Therefore, there is a need to develop in silico methods for DTI prediction. Accurate prediction of DTI by computational methods will reduce the need for in vitro applications and improve the treatment process of many diseases. This is particularly important in disorders such as Alzheimer's disease, where there are no drugs that alter the course of the disease. Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder caused by damage to the nervous system and the death of nerve cells. AD is a serious disease that causes gradual memory decline, functional disability, memory loss, and has no definitive cure. In this thesis, known protein target data of AD and drug data with known interactions with related proteins were used to predict DTIs. For protein representation, protein vectors (ProtVec) were obtained from the amino acid sequences of AD proteins. For drug representation, two-dimensional molecular structure images of the drugs obtained from SMILES arrays were processed separately, and features were extracted using convolutional neural networks (CNN) and transformer networks, respectively. In drug-target interaction, pairs with unknown interaction (negative samples) were randomly selected from the most distant protein vectors, obtained by Euclidean, Minkowski, Manhattan methods, and labeled with the drugs belonging to the relevant protein. For DTI prediction, the data were combined separately with the representations from which the features were extracted by two different methods for the drug data to compare the results with each other. The drug, target, and interaction data were combined and modeled with machine learning classifier algorithms. Random Forest (RF), Logistic Regression (LR), Decision Tree (DT), and Support Vector Machine (SVM) classification algorithms were used in the modeling phase. Model performances were evaluated using Area Under the Curve (AUC), Area Under the Precision-Recall Curve (AUPRC), F1 score, Matthew's Correlation Coefficient (MCC), and accuracy metrics.Comparing the evaluation results, it was observed that the dataset using the transformer network for drug representation of the RF model achieved the best test results of AUC 88.98% and AUPR 94.24%. The model applied to improve the DTI effect needs to be strengthened with molecular docking and future studies to be useful in the field of drug repositioning.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    485217

    Hedefli kanser tedavisine yönelik kil katkılı nanopartikül üretimi ve modellenmesi

    Production and modeling of clay additive nanoparticle for targeted cancer treatment

    DENİZ KARATAŞ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Biyokimyaİstanbul Teknik Üniversitesi

    Cevher Hazırlama Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MEHMET SABRİ ÇELİK

    DOÇ. DR. ADEM TEKİN

  2. Tez No

    551186

    In silico screening of multi target drug for alzheimer'sdisease and parkinson's disease using pharmacophore-baseddrug discovery approach

    Alzheimer'ın çoklu hedef ilaçlarının siliko taramasında hastalığı ve farmakofor esaslı Parkinson hastalığı ilaç keşfi yaklaşımı

    SARAH RAJI

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    Eczacılık ve FarmakolojiKadir Has Üniversitesi

    PROF. DR. KEMAL YELEKÇİ

  3. Tez No

    712496

    Alzheımer hastalığına karşı moleküler modelleme yöntemi kullanılarak yeni inhibitörlerin dizayn edilmesı ve farklı in silico yöntemler kullanılarak bu inhibitörlerin ilaç benzerlik ve admet profillerinin değerlendirilmesi

    Design of new inhibitors against Alzheimer's disease using molecular modeling and evaluation of the drug similarity and admet profiles of these inhibitors using different in silico methods

    NİDA NUR DERELİ ÇALIŞKAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Eczacılık ve FarmakolojiGaziantep Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. IŞIK DİDEM KARAGÖZ

  4. Tez No

    840182

    Moleküler modelleme yöntemleri ile organik yarı iletkenlerin bant aralıklarının incelenmesi ve bilgisayar destekli ilaç tasarımı

    Investigation of band gap of organic semiconductors by molecular modeling methods and computer aided drug design

    PINAR SEYİTDANLIOĞLU

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    KimyaHacettepe Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. CANAN ÜNALEROĞLU

    PROF. DR. PERVİN ÜNAL CİVCİR

  5. Tez No

    849485

    Development of a QSAR model to predict inos inhibition of selected compounds used in Alzheimer's disease treatment

    Alzheimer hastalığı tedavisinde kullanılan seçilmiş bileşiklerin inos inhibisyonunu tahmin etmek için bir QSAR modeli geliştirilmesi

    SHKAR MARIWAN AHMED RASHEED

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Eczacılık ve FarmakolojiYeditepe Üniversitesi

    Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MERİÇ KÖKSAL AKKOÇ

    DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜLÇİN TUĞCU

Geri Dön