From yeast to human: Unraveling sphingolipid metabolism through macroscopic and microscopic analyses
Mayadan insana: Makroskopik ve mikroskopik analizlerle sfingolipid metabolizmasının incelenmesi
- Tez No: 286421
- Danışmanlar: PROF. DR. KUTLU Ö. ÜLGEN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyomühendislik, Biyoteknoloji, Kimya Mühendisliği, Bioengineering, Biotechnology, Chemical Engineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2011
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Bölümü
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 216
Özet
Sfingolipidler hem hücre yapısında hem de regülasyonda rol alırlar ve hücrenin akıbetini belirleyecek süreçleri kontrol ederler. Farmakolojik olarak sfingolipid metabolizmasının manipülasyonu kanser tedavisinde etkili bir metot olarak karşımıza çıkmaktadır ve bu da sfingolipid yolizinin detaylı olarak anlaşılmasını gerektirmektedir. Bu çalışmada dinamik, stokiyometrik temellere ve protein etkileşimlerine dayalı farklı metotlar kullanılarak, sfingolipid metabolizmasında rol alan olası ilaç hedefleri tespit edilmiştir. Metabolik kontrol analizi kullanılarak sfingolipid yolizinde rol alan enzimlerin metabolik ağ üzerindeki kontrol etkileri incelenmiştir. Fizyolojik olarak birbirine bağlı reaksiyonlar metabolik yolizi analizi kullanılarak tespit edilmiştir. Her iki analiz metodunun da ilaç hedefi tayinindeki verimliliği klinik olarak incelenen hedefler sayesinde sınanmıştır. Model organizma olarak seçilen S. cerevisiae mayasında sfingolipid metabolizmasının ayrıntılı metabolik modeli in siliko olarak literatürde ilk defa oluşturulmuştur. Burada kurulan modeli diğer çalışmalardan ayıran en önemli özellik beş farklı sfingolipid hidroksilleme aşamasının da dahil edilmesidir. Bu modelin akı denge, değişkenlik ve dayanıklılık analizleri kullanılarak incelenmesi sonucu IPT1, GDA1, CSG ve AUR1 gen delesyonları kanser tedavisinde faydalı olabilecek olası ilaç hedefleri olarak belirlenmiştir. Mayada ve insanda sfingolipidler için protein-protein etkileşim ağları ilk defa bu çalışmada oluşturulmuştur. Protein dizilimine ve yapısına dayalı hesapsal etkileşim öngören araçlar, homoloji, gen ekspresyon profilleri, ortak yerleşim bilgisi ve gen ontolojisi terimleri bütünleştirilerek yeni bir metot geliştirilmiş ve mayada 14 yeni protein etkileşimi öngörülerek ağyapı etkileşim modelinde kullanılmıştır. Modül ve ağ komşusu bilgilerini, bir araya getiren çok yönlü hibrit bir metot daha geliştirilerek mayada 11 bilinmeyen proteine fonksiyon ataması gerçekleştirilmiştir. Topolojik özellikler açısından ideal ilaç hedefi özellikleri taşıyan LCB5 ve IPT1 genleri olası ilaç hedefi olarak önerilmiştir.
Özet (Çeviri)
Sphingolipids are both structural and regulatory components of the cell, where they control processes decisive in cell?s fate. The pharmacological manipulation of the sphingolipid metabolism in cancer therapeutics necessitates the detailed understanding of the pathway. Different methodologies based on dynamic, stoichiometric and protein interaction information are used to identify potential drug target enzymes among sphingolipid pathway components. All the enzymes in sphingolipid pathway were ranked according to their roles in controlling the metabolic network using metabolic control analysis. The physiologically connected reactions were identified by metabolic pathway analysis. The mathematical tools? efficiency for drug target identification performed in this study is validated by clinically available drugs. The first elaborate metabolic model of Sacchoramyces cerevisiae sphingolipid metabolism was reconstructed in silico. The model considers five different states of sphingolipid hydroxylation, rendering it unique among other models. We propose that IPT1, GDA1, CSG and AUR1 gene deletions may be novel candidates of drug targets for cancer therapy according to the results of flux balance and variability analyses coupled with robustness analysis. Constructing the protein-protein interaction network of sphingolipids in S. cerevisiae enabled us to understand the topological properties of the network of 1591 nodes. 14 novel interactions are predicted using a newly developed integrated methodology employing sequence and structure based computational interaction prediction tools, orthology, expression profiles, co-localization and Gene Ontology terms. The function annotation of 11 uncharacterized proteins of the network is performed using another newly developed multi-dimensional hybrid method which combines the results from modules and neighbors. LCB5 and IPT1 are identified as potential drug targets for cancer, possessing the topological properties of an ideal drug target.
Benzer Tezler
- An integrated approach to investigate tor signaling mechanism in Saccharomyces cerevisiae
Saccharomyces cerevisiae'da tor sinyal ileti mekanizmasının bütünleştirilmiş bir yaklaşımla incelenmesi
ELİF DERELİ
Doktora
İngilizce
2013
BiyomühendislikBoğaziçi ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BETÜL KIRDAR
- CRISPR/CAS9 sistemi kullanılarak domates (Solanum lycopercium) bitkisinde CCDC124 geninin susturulması
Utilizing the CRISPR/CAS9 system to silence the CCDC124 gene in tomato (Solanum lycopercium)
HİLAL CİVELEK
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
BiyoteknolojiGebze Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. UYGAR HALİS TAZEBAY
PROF. DR. YELDA ÖZDEN ÇİFTÇİ
- A novel control mechanism of mitotic exit in Saccharomyces cerevisiae
Saccharomyces cerevisiae'nin hücre döngüsünde, mitoz fazından çıkışın yeni bir kontrol mekanizması tarafından kontrolü
BETÜL SARI
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
BiyolojiKoç ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ AYŞE KOCA ÇAYDAŞI
- İnsan protein disülfit izomeraz (hPD) enzim aktivitesinin in vitro mutasyon çalışmaları ile araştırılması
Başlık çevirisi yok
GÜLİN GÜLER
- Kefir danesinden üretilen kefir tüketiminin anne sütündeki probiyotik mikroorganizmalara etkisi
Effect of consumption of kefir produced with kefir grain on probiotic microorganisms of human milk
RABİA TUĞÇE TUNAY
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Gıda MühendisliğiSüleyman Demirel ÜniversitesiGıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TUĞBA KÖK TAŞ