Geri Dön

Immunoregulatory activities of nanoparticle-forming oligodeoxynucleotides

Nanoparçacık oluşturan oligodeoksinükleotidlerin immünmodülatör etkiler

PDF İndir

  1. Tez No: 246700
  2. Yazar: KUTAY KARATEPE
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. İHSAN GÜRSEL
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyoloji, Biyoteknoloji, Biology, Biotechnology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2009
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
  10. Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 112

Özet

Doğal bağışıklık sistemi öncelikle değişik mikroorganizmaların yan ürünlerini tanıyarak mikroorganizmanın yayılmasını kontrol edecek mekanizmaları harekete geçirir. Bağışıklık sisteminin bu kolundaki hücreler aynı zamanda antijene özgü kazanılmış bağışıklık sistemi hücrelerini de uyarır.CpG-motifleri taşıyan bakteriyel DNA TLR9 almaçı tarafından tanınır. Ancak bağışıklık sisteminin uzun ve aşırı bir şekilde aktif halde olması organ hasarına kadar gidebilecek hücre ve doku yıkımına sebep olabilir. Memeli genomundaki korunmuş TTAGGG motiflerinin TLR almaçlarının sinyal yolaklarını bastırdığı daha önceden ispat edilmiştir. Bu baskılayıcı etki bağışıklık sisteminde homeostatik dengeyi tekrar eski haline getirir. Bakteriyel DNA'lardan esinlenmiş CpG-motifleri taşıyan sentetik DNA'lar bulaşıcı hastalıklar, kanser veya alerji gibi çeşitli klinik durumlarda kullanılabilirken, bağışıklık sistemini bastırıcı DNA parçacıkları antiinflamatuar etki gerektiren sistemik otoimmün hastalıklar için çözüm vaat etmektedir.Sentetik DNA parçacıklarının (ODN) klinikte kullanılmasının önünde çeşitli engeller bulunmaktadır. Şu ana kadar kullanılmakta olan ODN'ler ait oldukları alt sınıfa göre farklı etkilere yol açarlar. K-tipi ODN'ler B hücrelerinin ve dendritik hücrelerinin çoğalması ve aktivasyonunda daha etkilidir. D-tipi ODN'ler ise nanoparçacık yapısında olup anti-viral tip I interferon üretimini ve monositlerin dendritik hücrelere farklılaşmasını tetikler. Ayrıca bu sentetik ODN'lerin hücre içine alınmadan nükleazlar tarafından parçalanması bunların fizyolojik koşullardaki etkinliğini azatmaktadır. Son olarak, interferon-alfa üretimini tetikleyen D-tipi ODN'ler poli-G uçları içerdiğinden farkı büyüklükte parçacıklar oluşturur. Heterojen yapılar oluşturan D-tipi ODN'lerin büyük ölçekli üretimi ve klinikte kullanımı problemlidir.Biz poli-G ucu içermeyen, interferon-alfa üretimini tetikleyebilecek homojen nanoparçacıklar oluşturan ODN420 adını verdiğimiz yeni bir sınıf ODN geliştirdik. Fare dalak hücrelerinin ex vivo uyarımı ve bu ODN'lerin in vivo enjeksiyonu sonucunda elde ettiğimiz sonuçlar ODN420'nin daha önceden kullanılan ODN'lere göre bağışıklık sistemini daha yüksek seviyede tetiklediğini ve nanoparçacık yapısından ötürü eksonükleazlara göre daha dirençli olduğunu gösterdi. Aynı zamanda bu ODN'nin doğal fosfodiester iskelet içeren halinin daha stabil olan modifiye edilmiş fosforotioat iskeletli haliyle benzer aktivite gösterdiğini bulduk. Ayrıca, bu ODN'nin K ve D-tipi ODN'lerin üstün özelliklerini taşıdığını gösterdik. Bu sonuçlar insan kanından izole edilmiş bağışıklık sistemi hücrelerinde de tekrar gösterildi.Sonra iki farklı hayvan deneyinde bu ODN'nin aşı adjuvanı ve anti-kanser ajanı olarak potansiyelini inceledik. Aşı deneyindeki sonuçlar ODN420'nin şu anda kullanılan ODN'lere göre daha etkin bir antijene özgü Th1 etkisi yarattığını ve bu etkinin ODN-A151 tarafından azaltıldığını bulduk. Tümör modelinde ise ODN420, tümörün büyümesini tersine çevirdi veya geciktirdi. Bu bulgular bağışıklık sisteminin manipülasyonuyla daha etkin tedavi yöntemleri bulunmasına ışık tutacaktır.

Özet (Çeviri)

Innate immune system is activated by a wide range of microbial by products leading to an immediate immune activation primarily designed to neutralize and control the invading insult. The cells of the innate immune system also instruct the development of antigen-specific adaptive immunity. While TLR9 is triggered by bacterial DNA, extended and over-exuberant immune response poses a threat since it may exacerbate cell and tissue destruction leading to organ failure. Telomeric TTAGGG conserved motifs are previously reported to antagonize TLR mediated events. The down-regulatory effect of these motifs may help to restore the desired homeostatic balance of the immune system. While CpG ODN patterned after bacterial DNA can be harnessed in different clinical settings to provide an advantage to host to resist infectious diseases, control tumor growth or alleviate allergic symptoms, the immunosuppressive telomeric motifs could be effectively applied in controlling systemic anti-inflammatory or autoimmune related disorders.Several challenges exist in the utilization of synthetic ODNs in the clinic. The first challenge is that conventional classes of synthetic ODNs exhibit different properties. K-type ODNs are more effective in proliferation and activation of B cells and DC. D-type ODNs are in nanoparticle forms, lead to anti-viral type I IFN production and mature monocytes into DCs. Of note, the efficacy of these synthetic ODNs is reduced under physiological conditions due to premature clearance and low levels of internalization. Moreover, D-ODNs as one of the most potent IFN? inducing TLR9 ligands possess a large-scale production problem due to 3?polyG-runs, which hamper their entry into the clinic.We have designed a novel class of ODN, designated as ODN420, devoid of polyGs that can undergo nanoparticle formation necessary for its IFN? induction. Ex vivo stimulation of mouse splenocytes and in vivo administration of ODN420 have revealed that this ODN exhibits higher immunostimulatory potential and is more stable than most commonly used ODNs due to its nanoparticle-forming ability. Another interesting finding is that ODN420 with the natural phosphodiester (PO) backbone is at least as potent as its more stable counterpart with the modified phosphorothioate backbone. Furthermore, it combines superior properties of conventional classes of K and D-ODNs. These results have been reproduced in human peripheral blood mononuclear cells by various assays.Next, we have analyzed whether this ODN could be utilized as a vaccine adjuvant and an anti-cancer agent with two independent experiments. Our immunization results demonstrate that ODN420 induces a higher level of Th1-mediated response than conventional ODNs and is a promising candidate as a vaccine adjuvant. This response is hampered when ODN420 is used in combination with ODN-A151. In the tumor xenograft model, ODN420 has promoted partial remission of the tumors or delayed the tumor growth. This knowledge will pave the way for more effective immunotherapeutic approaches.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    847535

    Anti-CD2 antikor kaplanmış Wharton Jeli kaynaklı mezenkimal kök hücrelerinin uyarılmış CD3+ T lenfositlerine etkisinin incelenmesi

    Investigation the effect of Anti-CD2 antibody coated Wharton's Jelly derived mesencyhmal stem cells on stimulated CD3+ T lymphocytes

    HİLAL ÇAĞLAYAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Allerji ve İmmünolojiKocaeli Üniversitesi

    Kök Hücre Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. YUSUFHAN YAZIR

  2. Tez No

    853398

    Türkiye'de yetiştirilen bazı arachis hypogea L. (yerfıstığı) çeşitlerinin farklı ekstrelerinde trans-resveratrol ve polidatin analizi

    Analysis of trans-resveratrol and polydatin in different extracts of some arachis hypogea L. (peanut) cultivars grown in Turkey

    BİLGE SALAR

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe Üniversitesi

    Farmakognozi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AYŞE UZ

    DR. ÖĞR. ÜYESİ MERVE YÜZBAŞIOĞLU BARAN

  3. Tez No

    90296

    Karbamazepinin epileptik çocuklarda NK hücreleri ile birlikte IGF-I, IGFBP-3, PRL ve DHEAS üzerine olan etkileri ve birbirleriyle olan ilişkilerinin araştırılması

    Effects of carbamazepine on NK cell immunity with endocrine parameters, IGF-I, IGFBP-3, PRL and DHEAS in epileptic children

    GÜVEN PAŞAOĞLU

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2000

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıDokuz Eylül Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ÖZDEN ANAL

  4. Tez No

    637979

    Derivation of functional Mesenchymal stem cells (MSCs) from embryonic stem (ES) cell derived neuromesodermal progenitors (NMPs)

    Nöromesodermal progenitorlerden elde edilen embryonic kök hücrelerden fonksiyonel mezenkimal kök hücrelerin oluşturulması

    SELİNAY ŞENKAL

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2020

    BiyoteknolojiYeditepe Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ AYŞEGÜL DOĞAN

    PROF. DR. FİKRETTİN ŞAHİN

  5. Tez No

    414094

    Rekombinant insan interferon gama peptidinin bakteri ekspresyon sistemleri kullanarak üretimi

    Expression of recombinant human interferon gamma in bacterial expression systems

    PELİN KOLÇAK

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    BiyoteknolojiAnkara Üniversitesi

    Temel Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. EVREN DORUK ENGİN

Geri Dön