Geri Dön

Histon deasetilaz 8 özgül inhibitörlerin ın-vitro araştırılması

In vitro investigation of histone deacetylase 8 specific inhibitors

PDF İndir

  1. Tez No: 248195
  2. Yazar: TENZİLE DENİZ ULUTÜRK
  3. Danışmanlar: PROF. DR. HAYAT ERDEM YURTER
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Tıbbi Biyoloji, Medical Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2010
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 55

Özet

Transkripsiyonel düzeydeki gen ifadesinin kontrolü kromatin ve DNA modifikasyonları ile sağlanmaktadır. Kimyasal kromatin modifikasyonlarının en önemlilerinden biri histon asetilasyonudur. Asetilasyon ile histonların amino ucunda bulunan lizin amino asitlerine asetil grubu takılmakta ve elektrostatik yükü değişen histonun DNA'ya ilgisi azalmaktadır. Asetilasyon düzeyi DNA paketlenmesini düzenleyerek hücresel olayları etkilemektedir. Asetilasyon, histon asetil transferaz (HAT) ve histon deasetilaz (HDAC) enzim aileleri tarafından kontrol edilmektedir. HDAC enzimleri önemli hücresel olayları etkilemeleri nedeni ile potansiyel ilaç hedefi olmuş ve bu enzimleri inhibe edebilen bileşikler tanımlanmıştır. HDAC inhibitörleri olarak adlandırılan bu bileşikler hücre bölünmesi, apoptoz ve farklılaşma gibi temel hücresel süreçler üzerinde etkiye sahip olup, hastalıkların tedavisinde kullanılmak üzere araştırılmaktadır. Bu bileşiklerin pan-HDAC inhibisyon aktivitelerinin araştırılmasının yanı sıra son yıllarda, tek bir HDAC izoformuna özgül inhibitörlerin geliştirilmesi hedeflenmiş; böylece hem etkinliğin arttırılması hem de birçok izoformun inhibisyonu ile ortaya çıkan toksik etkilerin azaltılması amaçlanmıştır. Bu tez çalışmasında; pan-HDAC inhibitör etkisi olduğu bilinen karboksilik asit türevlerinin, HDAC8 izoformuna özgül inhibisyon aktiviteleri araştırılmıştır. Hidroksamik asit grubuna dahil güçlü HDAC inhibitörleri olan TSA ve SAHA, 50 ?M konsantrasyonda uygulandıklarında beklenildiği gibi diğer bileşiklerden daha güçlü HDAC8 inhibisyon aktivitesi göstermiştir. Çalışmamız kapsamında araştırılan karboksilik asit türevi bileşikler 500 ?M konsantrasyonda uygulanmıştır. Sonuç olarak; kurkumin %88, klorojenik asit %65, kafeik asit %35, resveratrol %34, türev-1 %58, türev-2 %74, türev-3 %87, valproat %23, rosmarinik asit %68, sinnamik asit %6, kuersetin %82 ve NaBA %42 oranında HDAC8'e özgül inhibisyon aktivitesi göstermiştir. En aktif olan üç bileşiğin kurkumin, türev-3 ve kuersetin olduğu saptanmıştır. Değerlendirmenin daha hassas olabilmesi için bu üç bileşiğin açığa çıkardıkları deasetile lizin miktarları hesaplanmıştır. 500 ?M uygulama sonrasında ölçülen deasetile lizin miktarları kurkumin için 1,11 ?M, türev-3 için 1,23 ?M, kuersetin için 1,32 ?M olarak saptanmıştır. HDAC8 inhibisyon aktivitesi ve açığa çıkardığı deasetile lizin miktarı bakımından en aktif bileşik olarak saptanan kurkuminin HDAC8'i %50 oranında inhibe ettiği konsantrasyon IC50: 642 ?M olarak hesaplanmıştır. HDAC8 özgül inhibisyon tayini çalışmalarımız, HDAC izoformlarına özgül inhibitör geliştirme yaklaşımlarına örnek olabilecek bir nitelik taşımaktadır.

Özet (Çeviri)

Gene expression at the transcriptional level is controlled via chromatin and DNA modifications. One of the most important chemical chromatin modifications is histone acetylation. During acetylation process, an acetyl group is attached to the lysine amino acid in the amino terminal of the histones, through which the affinity of histone to DNA decreases as a result of the change in its electrostatic charge. Acetylation level affects the cellular processes through modifying the DNA packaging. Acetylation is regulated by Histone Acetyl Transferase (HAT) and Histone Deacetylase (HDAC) enzyme families. Since HDAC enzymes affect significant cellular processes, they have become candidate drug targets and compounds that inhibit these enzymes have been defined. These compounds, called HDAC inhibitors, have control over basic cellular processes, such as proliferation, apoptosis and differentiation and they have become crucial compounds investigated for therapeutic applications. Recently, besides the investigation of pan-HDAC inhibition activities of these compounds; developing inhibitors that target a single HDAC isoform, intend to both increase the efficiency and also decrease the toxic effect resulting from inhibition of many isoforms. In this study, the carboxylic acid derivatives with known pan HDAC inhibitor effect are investigated for their HDAC8 specific inhibition. TSA and SAHA, the hydroxamic acid derivatives are well-known strong HDAC inhibitors; when 50 ?M concentrations of their samples were applied, as expected they demonstrated stronger HDAC8 inhibition activity than the other compounds. The carboxylic acid derivatives investigated in the scope of this study have been applied in 500 ?M concentrations. HDAC8 specific inhibition activities of these compounds were recorded as follows: Curcumin 88%, chlorogenic acid 65%, caffeic acid 35%, resveratrol 34%, derivative-1 58%, derivative-2 74%, derivative-3 87%, valproate 23%, rosmarinic acid 68%, cinnamic acid 6%, quercetin 82% and NaBA 42%. First three compounds having strongest inhibition activity were curcumin, derivative-3 and quercetin. In order to make a precise analysis, deacetylated lysine quantity released by these 3 compounds was calculated. The deacetylated lysine amounts after application of 500 ?M are, 1,11 ?M for curcumin, 1,23 ?M for derivative-3, 1,32 ?M for quercetin. Curcumin is determined as the most active compound regarding HDAC8 inhibition activity and the quantity of deacetylated lysine it exposes. The inhibition of HDAC8 activity by curcumin at a ratio of 50% is calculated as IC50: 642 ?M. Our study for identification of HDAC8 specific inhibitors, may serve as a model for developing specific inhibitors for different HDAC isoforms.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    614521

    Identification of chromatin related genes regulating temozolomide resistance in GBM

    GBM'de temozolomid direncini düzenleyen kromatin ile ilişkili genlerin belirlenmesi

    FİLİZ ŞENBABAOĞLU

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    BiyolojiKoç Üniversitesi

    DOÇ. DR. TUĞBA BAĞCI ÖNDER

  2. Tez No

    514422

    Targeting cancer epigenetic modifiers: The design of isoform-selective histone deacetylase inhibitors

    Kanser epigenetik modifiye edicilerin hedeflenmesi: İzoforma özel seçimli histon deasetilaz inhibitör dizaynı

    ABDULLAHİ İBRAHIM UBA

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2018

    BiyokimyaKadir Has Üniversitesi

    Biyoenformatik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. KEMAL YELEKÇİ

  3. Tez No

    473056

    Assessing the function of chromatin modifying enzymes in medulloblastoma

    Medulloblastoma'da kromatin değiştirici enzimlerin fonksiyonlarının incelenmesi

    TOLGA LOKUMCU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    BiyolojiKoç Üniversitesi

    Biyomedikal Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. TUĞBA BAĞCI ÖNDER

  4. Tez No

    619693

    In silico screening of potent histon demethylase1 (lsd1) enzyme inhibitor

    In silico taramayla güçlü potansiyel histone demethylase 1 (lsd1) inhibitörlerinin bulunması

    MARYAM MUHSIN TAHER AL-RIKABI

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2020

    Bilim ve TeknolojiKadir Has Üniversitesi

    Biyoinformatik ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. KEMAL YELEKÇİ

  5. Tez No

    693112

    Yeni sentezlenen benzamit türevi molekülün toksik etkilerinin hayvan modelinde araştırılması ve multipl miyelomlu farelere uygulanması

    Investigation of the toxic effects of a new synthesized benzamide derivative molecule in animal model and its application to mice wi̇th multiple myeloma

    EYLÜL TURASAN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    BiyolojiHacettepe Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. GÜLDENİZ SELMANOĞLU

    PROF. DR. MERAL BEKSAÇ

Geri Dön