Targeting cancer epigenetic modifiers: The design of isoform-selective histone deacetylase inhibitors
Kanser epigenetik modifiye edicilerin hedeflenmesi: İzoforma özel seçimli histon deasetilaz inhibitör dizaynı
- Tez No: 514422
- Danışmanlar: PROF. DR. KEMAL YELEKÇİ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Biyoteknoloji, Genetik, Biochemistry, Biotechnology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2018
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Kadir Has Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoenformatik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 236
Özet
Epigenetik değişiklikler insan kanserlerinin karakteristik bir özelliğidir. Histon deasetilaz (HDAC) inhibitörlerinin, HDAC seviyesinin yükseldiği kanser vakalarında etkili olduğu görülmüştür. Fakat, HDAC inhibitörlerinin izoformlar arasında seçici olmaması, klinik olarak kullanımda olan, klinik ve pre-klinik denemelerde normal hücreler üzerinde toksik etki göstermesine neden olmaktadır. HDAC izoformlarına özgü inhibitör keşfinin bu yan etkileri gidereceğine inanılmaktadır. Ama bu keşif, bilhassa HDAC izoformlarının yüksek sekans benzerliği ve aktif yüzeylerindeki yapısal korunmuşluk yüzünden bir hayli zordur. Bu çalışmanın orijinal katkısı, sınıf I HDAC'ların (HDAC 1, 2, 3 ve 8) ve sınıf IIb HDAC'ların (HDAC 6 ve 10) sekans ve yapısal benzerliklerini, katalitik kanalın çözümlenmesini, ve kataliz için elzem amino asitleri çalışmak oldu. Bunun yanı sıra, X-ray yapısı yeni yayınlanmış Danio rerio (zebra balığı) HDAC10 proteinini kullanarak insan HDAC10 homoloji modeli inşa edildi. Bu veriyi kullanarak, topoloji temelli iskelet sekmesi, yapı temelli ve ligand temelli sanal tarama yöntemleriyle, izoforma özgü HDAC inhibitörleri dizayn ettim. Bağlanma afinitesi ve seçicilik açısından en iyi inhibitör adayları, ilaç benzerlik özelliklerini gösteren ADMET (in silico soğurma, dağılma, metabolizma, atılma ve seçicilik) öngörü testine tabii tutuldu. Bunların kenetlenme (docking) kompleksleri, ligand bağlanmasının stabilitesini ölçmek üzere, moleküler dinamik simülasyonlarına sokuldu. Potansiyel HDAC izoformuna özgü inhibitör adayları, simülasyon boyunca stabil bağlanma gösterdi. Bu sebepten ilaç adayı veya kuvvetli öncü moleküller olabilirler; ilerde bu molekülleri modelleme yöntemleri veya deneysel optimizasyon yöntemleri ile geliştirerek daha güvenli, kuvvetli, ve seçici HDAC inhibitörleri de elde edilebilir.
Özet (Çeviri)
Epigenetic alterations are believed to be the common hallmark of human cancers. Histone deacetylase (HDAC) inhibitors have proven to be effective in cancer cases where HDACs are up-regulated. However, lack of selectivity of many of the HDAC inhibitors in clinical use and those at various stages of preclinical and clinical trials causes toxicity to the normal cells. It is believed that the continuous identification of isoform-selective HDAC inhibitors can eliminate this adverse effect — a task that remains particularly challenging due to the high sequence and structural conservations around the active site of HDAC isoforms. The original contribution of this study was analyzing the similarity among class I HDACs (1, 2, 3 and 8) and class IIb HDACs (6 and 10) by sequence and structural alignments, catalytic channel extraction, and identification of catalytically essential amino acid residues. In addition, homology model of human HDAC10 was built using a recently-released X-ray crystal structure of Danio rerio (zebrafish) HDAC10 as a template. Using these data, isoform-selective HDAC inhibitors were designed by topology-based scaffold hopping, structure- and ligand-based virtual screening. The top inhibitors (in terms of both binding affinity and selectivity) were subjected to structure-based in silico absorption, distribution, metabolism, elimination and toxicity (ADMET) prediction, which showed their drug-likeness. Furthermore, their docking complexes were submitted to molecular dynamics (MD) simulations to examine the stability of ligand binding modes. These potential isoform-selective HDAC inhibitors showed stable binding mode over time of the simulation. They can therefore, serve as drug candidates or viable lead compounds for further modeling-based and experimental optimization towards the design of safe, potent and selective HDAC inhibitors.
Benzer Tezler
- The quest for better cancer therapies:Identification of transcription factor involvement in ATP7B regulation via dCas9-Apex2 (Caspex), TOX4 as a potential regulator of Cisplatin resistance
Cisplatin direncini aşma arayışı: ATP7B düzenlemesinde transkripsiyon faktörlerinin dCas9-Apex2 (Caspex) Aracılığıyla Belirlenmesi ve Cisplatin Direncinde Bir Düzenleyici Olarak TOX4'ün tanımlanması
BATUHAN ALTAY
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
BiyolojiKoç ÜniversitesiHücresel ve Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CEYDA AÇILAN AYHAN
DOÇ. DR. NATHAN ALLAN LACK
- Identification of epigenetic factors that will overcome therapy resistance in triple-negative breast cancer
Üçlü negatif meme kanserinde tedavi direncini kırabilecek epigenetik faktörlerin belirlenmesi
ÖZLEM YEDİER BAYRAM
Doktora
İngilizce
2022
BiyolojiKoç ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TUĞBA BAĞCI ÖNDER
- Reversion of taxane resistance through PRMT5 inhibition in castration-resistant prostate cancer
PRMT5 proteinin prostat kanserinde taksan direncine karşı etkisinin incelenmesi
NAZ UZUNALİOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
BiyolojiKoç ÜniversitesiHücresel ve Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. CEYDA AÇILAN AYHAN
- Epigenetic therapies to augment radiation response in glioblastoma
Glioblastomada radyasyon cevabini arttiracak epigenetik terapilerin geliştirilmesi
NAREG DEĞİRMENCİ
Doktora
İngilizce
2024
Moleküler TıpKoç ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TUĞBA BAĞCI ÖNDER
- Assessing the function of chromatin modifying enzymes in medulloblastoma
Medulloblastoma'da kromatin değiştirici enzimlerin fonksiyonlarının incelenmesi
TOLGA LOKUMCU
Yüksek Lisans
İngilizce
2017
BiyolojiKoç ÜniversitesiBiyomedikal Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. TUĞBA BAĞCI ÖNDER