Geri Dön

Biochemical characterization of regulators of insulin degrading enzyme (IDE)

İnsülin parçalayan enzimi regule eden moleküllerin biyokimyasal karakterizasyonu

PDF İndir

  1. Tez No: 270088
  2. Yazar: BİLAL ÇAKIR
  3. Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. SEDA KIZILEL, YRD. DOÇ. DR. İ. HALİL KAVAKLI
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyokimya, Biochemistry
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2010
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Koç Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 76

Özet

İnsülin parçalayan enzim (IDE) Zn+2 metal proteaz ailesinden olup, 2. Tip şeker ve Alzheimer hastalıkları için önemli olan insülin ve amyloid-beta proteinlerinin kandan temizlenmesinde rol oynamaktadır. Bundan dolayı IDE' nin aktivitesini düzenlemek bu hastalıkları tedavi etmede makul bir yaklaşımdır. IDE-N bölgesinde ?exosite? denen düzenleyici bir bölge bulunmaktadır. Bu bölge sübstratların katalitik bölgeye yönlendirilmesini sağlamaktadır ve katalitik bölgeden yaklaşık 30 A° uzaktadır. 9 amino asit uzunluğundaki bradikinin ?exosite? bağlanarak IDE'nin aktivitesini güçlendirmiştir. Buradan yola çıkarak hesaplamalı teknikler kullanılarak bulunan 9 küçük moleküllerün biyokimyasal karakterizasyonu yapılmıştır. Aktiviteye olan etkileri flüorışıma metoduyla ve, sitotoksisite ise MTT yaşayabilme testi ile ölçülmüştür. Sonuç olarak D3, D4 ve D6 moleküllerinin sırasıyla IDE' nin sübstrat V, insülin ve FAßB kesimini artırmış oldukları deneysel olarak gözlenmiştir. Bu moleküller küçük konsantrasyonlarda aktiviteyi artırmaktadırlar ve ileriki çalışmalar için yönlendirici olabilirler. Bu çalışma ilk olarak bilgisayar yöntemleriyle bulunmuş moleküllerin deneysel olarak test edilmesini ve ilaç olabilecek öncüller olduğunu göstermektedir.

Özet (Çeviri)

Insulin-degrading enzyme (IDE) is an allosteric Zn+2 metalloprotease enzyme involved in the degradation of many peptides including amyloid beta (Aß), and insulin that play key roles in Alzheimer?s disease (AD) and type 2 diabetes mellitus (T2DM), respectively. Therefore, the regulation of IDE by small molecules is a rational approach for the treatment of these diseases by controlling the concentrations of substrates of enzyme. Crystal structure of IDE revealed that N-terminal of IDE has an exosite which is ~30 Å away from the catalytic region, and serves as a regulation site by orientation of the substrates of IDE to the catalytic site. Previous studies show that a 9-amino acid long peptide, bradykinin binds to the exosite and hence enhances the activity of IDE, which indicates that novel small molecules may bind to this exosite to regulate its activity. In this thesis, biochemical characterization of small molecules on the proteolytic activity of IDE was discovered using various physiological substrates of IDE. The effects of the molecules were monitored on the activity of IDE using different substrates. The resulting novel compounds, designated as D3, D4, and D6, enhances IDE mediated proteolysis of substrate V, insulin and FAßB, respectively. These selected compounds demonstrated submicromolar activation and can be utilized for the lead optimization studies to regulate substrate specific IDE activity. This study describes the first examples of a computer-aided discovery of IDE regulators, showing that in vitro activation of this important enzyme with drug-like small molecules is attainable.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    816733

    Discovery of small molecule: Regulates the cryptochrome stability and controls blood glucose levels in diabetic mice

    Küçük molekülün keşfi: Diyabetik farelerde kriptokrom kararlılığını düzenler ve kan şekeri seviyesini kontrol eder

    SALİHA SÜRME

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    BiyokimyaKoç Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI

  2. Tez No

    648569

    Characterization of the role of CITED2 in circadian clock mechanism

    Başlık çevirisi yok

    ÇAĞLA ÇAKMAK

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2020

    BiyokimyaKoç Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI

  3. Tez No

    401292

    Dissecting the mechanism of Arp2/3 complex activation by actin filament binding and the regulation and function of JMY in cells

    Başlık çevirisi yok

    ELİF NUR FIRAT

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2010

    BiyolojiUniversity of California Berkeley

    Moleküler Biyokimya ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. MATTHEW D. WELCH

  4. Tez No

    172246

    Biochemical characterization of recombinant 20S proteasome from Thermoplasma volcanium and cloning of its regulatory subunit gene

    Thermoplasma volcanium, rekombinant 20S proteazomunun biyokimyasal karakterizasyonu ve düzenleyici alt birim geninin klonlanması

    GÖZDE BAYDAR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2006

    BiyoteknolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyoteknoloji Bölümü

    PROF.DR. MAHİNUR AKKAYA

    PROF.DR. SEMRA KOCABIYIK

  5. Tez No

    116520

    Biochemical characterization of N-methylcarbamate pesticide biodegradation by methylotrophic bacteria

    N-metilkarbamat pestisitlerin metilotrofik bakteriler ile biyodegradasyonunun biyokimyasal karakterizasyonu

    CİHAN HALICIGİL

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2001

    BiyoteknolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. GÜRDAL ALAEDDİNOĞLU

    DOÇ. DR. M. YAŞAR ÖZDEN

Geri Dön