Discovery of small molecule: Regulates the cryptochrome stability and controls blood glucose levels in diabetic mice
Küçük molekülün keşfi: Diyabetik farelerde kriptokrom kararlılığını düzenler ve kan şekeri seviyesini kontrol eder
- Tez No: 816733
- Danışmanlar: PROF. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Genetik, Biochemistry, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 127
Özet
Sirkadiyen ritim, bakterilerden memelilere kadar çoğu canlı organizmada davranışsal, biyokimyasal ve fizyolojik değişkenleri kontrol eder. Sirkadiyen ritim içsel bir biyolojik ritimdir ve hormon salgılanması, besin alımı, uyku-uyanıklık döngüleri, vücut ısısının düzenlenmesi ve metabolizma gibi çeşitli fizyolojik süreçleri düzenleyen 24 saatlik bir döngüyü ifade eder. Bu ritmik salınımlar biyolojik saat tarafından control edilir. Memeli sirkadiyen saat mekanizması, hipotalamusun ön kısmında yer alan suprakiazmatik çekirdek (SCN) aracılığıyla çevresel ipuçlarının varlığında senkronize olur. Sirkadiyen saatin bozulması metabolizmayı etkiler ve uyku bozuklukları, nörolojik hastalıklar, bağışıklık sisteminde düzensizlik, obezite, diyabet ve kanser gibi birçok hastalığın oluşmasına neden olabilir. Çekirdek saat proteinlerinden biri olan kriptokromlar (CRY'ler), memelilerde sirkadiyen saatin transkripsiyonel baskılayıcılarıdır. CRY'lerin stabilitesi, sirkadiyen ritmin periyodunu ve genliğini değiştirebilme özelliği nedeniyle önemlidir. Glikoneogenez yolağı; glukagon ve insülin gibi hormonlar ve sirkadiyen saat mekanizması dahil olmak üzere çeşitli faktörler tarafından düzenlenir. Moleküler düzeyde CRY, doğrudan glukagon aracılı G-protein bağlı reseptörlerle etkileşime girer ve ardından glikoz metabolizmasını kontrol eden glukoneogenez yolağını inhibe eder. Bu nedenle biz bu çalışmada, CRY'lerin stabilitesini artıran ve glukoneogenezi inhibe eden küçük organik molekülleri keşfetmeyi amaçladık. Bu tür moleküller, kan şekeri seviyelerini kontrol eden anti-diyabetik ilaçlar olarak kullanılabilir. Karakterize edilmemiş işlevlere sahip yaklaşık 2 milyon küçük molekül, hesaplamalı çalışmalar aracılığı ile tarandı. Bağlanma enerjisi -8.5 kcal/mol'den daha düşük olan aday moleküller, hücresel toksisite CRY stabilitesi, sirkadiyen saat ve glukoneogenez üzerindeki etkileri açısından test edildi. Hem CRY1 hem de CRY2'nin stabilitesini artıran, sirkadiyen ritim periyodunu uzatan ve klinik öncesi karakterizasyon çalışmalarında glukoneojenik genleri baskılayan özgün bir molekül olan TW68 keşfedildi. Genetik ve yağlı beslenmeye dayalı diyabetik hayvan modellerinde yapılan biyokimyasal ve fizyolojik çalışmalarda TW68 insülin seviyesini azaltmış ve açlık kan şekeri seviyesini düzenlemiştir. Bu sonuçlar ile, CRY stabilizatörü olan TW68'in, tip 2 diyabet de dahil olmak üzere sirkadiyen saat ve glukoneogenez ile ilişkili metabolik hastalıklar üzerindeki terapötik potansiyeli olduğu gösterilmiştir.
Özet (Çeviri)
The circadian rhythm controls the behavioral, biochemical, and physiological variables in most living organisms, from bacteria to mammals. The circadian rhythm is an endogenous, the most well-known biological rhythm, and refers to a 24-hour cycle that regulates various physiological processes like hormone secretion, food intake, sleep-wake cycles, body temperature regulation, and metabolism. The mammalian circadian clock mechanism is endogenous, although it is synchronized with the environmental cues through the suprachiasmatic nuclei (SCN) located in the anterior part of the hypothalamus. Circadian clock disruption influences metabolic health and is closely associated with many diseases, including sleep disorders, neurological conditions, immune dysregulation, obesity, diabetes, and cancer. Cryptochromes (CRYs), one of the core clock proteins, are transcriptional repressors of the circadian clock in mammals. The stability of CRYs is important because of the ability to alter the period and amplitude of the circadian rhythm. The gluconeogenesis pathway is regulated by a variety of factors, including hormones such as glucagon and insulin and the circadian clock mechanisms. On the molecular level, CRY interacts directly with the glucagon-mediated G-protein coupled receptors, in turn, inhibits the gluconeogenesis pathway that controls glucose metabolism. Therefore, we aimed to discover small organic molecules which increase the stability of CRYs and inhibit gluconeogenesis. Such molecules could be used as anti-diabetic drugs, which control blood glucose levels. To this end, we used a structure-based drug design approach against the primary pocket of CRY, which is responsible for their degradation. Around 2 million small molecules with non-characterized functions were screened through molecular docking in silico. The candidate small molecules were tested for cellular toxicity and their effects on CRYs stability, circadian clock, and gluconeogenesis. We identified a novel molecule, TW68, which increases the stability of both CRY1 and CRY2, lengthens the period of circadian rhythm, and represses gluconeogenic genes in further characterization of pre-clinical studies. In transgenic and fat-induced diabetic animal models, TW68 regulated the fasting blood glucose levels in biochemical and physiological studies. These results signify the therapeutic potential of TW68 on the circadian clock – gluconeogenesis-related metabolic diseases, including type 2 diabetes mellitus.
Benzer Tezler
- Characterization of a small molecule stabilizing cryptochrome 1 in the mammalian circadian clock
Memeli sirkadyen saatinde kriptokrom 1'i stabilize eden bir küçük molekülün karakterizasyonu
ZEYNEP MELİS GÜL
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
BiyokimyaKoç ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI
- Discovery and characterization of small molecules stabilizing the cryptochrome in the mammalian circadian clock
Memeli sirkadiyen saatinde kriptokromu stabilize eden küçük moleküllerin keşfi ve karakterizasyonu
ÇAĞLA ERGÜN
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
BiyokimyaKoç ÜniversitesiKimya ve Biyoloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İBRAHİM HALİL KAVAKLI
- The role of IRE1 in metaflammation and atherosclerosis
IRE1'ın metaflamasyon ve aterosklerozdaki rolü
ÖZLEM TUFANLI
Doktora
İngilizce
2017
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. EBRU ERBAY
- Sanal tarama ve çok boyutlu moleküler modelleme yöntemleri ile p53-MDM2 potansiyel inhibitörlerinin belirlenmesi
Identification of p53-MDM2 potential inhibitors with virtual screening and multidimensional molecular modeling methods
GÜLŞAH AYDIN
Doktora
Türkçe
2020
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MİNE YURTSEVER
PROF. DR. SERDAR DURDAĞI