Geri Dön

Structural dynamics of protein-tyrosine phosphatase PTP1B

Protein-tirozin fosfataz PTP1B enziminin yapısal dinamiği

PDF İndir

  1. Tez No: 315126
  2. Yazar: ALPEREN ÇAĞATAY SERDAROĞLU
  3. Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. A. NEVRA ÖZER
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyomühendislik, Bioengineering
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2012
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Marmara Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 83

Özet

Tirozin proteini fosforilasyonu ve defosforilasyonu, normal hücre büyümesi, farklılaşma, metabolizma ve bağışıklık gibi birçok yaşamsal faaliyetlerin kontrolünde rol oynayan temel mekanizmalardır. Anormal tirozin fosforilasyonu, kanser, diyabet, romatoid artrit, hipertansiyon, kalp-damar ve Alzheimer dahil olmak üzere çeşitli hastalıklara yol açar. İnsülin sinyallenmesinde başlıca negatif regülatör olan PTP1B enzimi, fosfotirozin içeren proteinlerin hidrolizinde görev yapan önemli bir tirozin-spesifik fosfotazdır. PTP1B aktivitesinin inhibe edilmesine yönelik çalışmalar birçok hastalığın tedavisinde yardımcı olacaktır. Bu açıdan, PTP1B enziminin moleküler tanıma mekanizmasının anlaşılması yeni güçlü ve selektif PTP1B inhibitörlerinin geliştirilmesinde yol gösterebilir. Bu çalışmada, PTP1B enziminin bağlı olmayan ve farklı sübstrat ve inhibitörlere bağlı yapılarının dinamiği, makromoleküllerin denge halleri etrafındaki harmonik dalgalanmalarını belirleyerek kollektif hareketlerin yönlerini ve boyutlarını tahmin eden eşyönsüz ağyapı modeli (ANM) kullanılarak karşılaştırmalı analizler ile incelenmiştir. En kooperatif ANM modlarında asal yönlerdeki hareketler tüm PTP1B yapılarında benzerlik göstermektedir. Bu işlevsel modlardaki rezidü dalgalanmaları enzimin katalitik bölgesine ligand bağlı olan farklı yapılarında benzerlik göstermektedir. Aynı zamanda, aktif bölgesine ligand bağlı PTP1B yapılarında, ilaç-bağlı yapıların sübstrat-bağlı yapılara kıyasla daha sıkı bağlandığı gözlenmiştir. Ayrıca, dalgalanmalardaki yön değişikliklerine sebep olan rezidüler en düşük dalgalanmayla ve birbirleriyle pozitif bağıntılı hareket eden bölgelerde yer almaktadır. Bu dinamik anahtar bölgeler, PTP1B enziminin aktif bölge bağlanmasındaki işlevsel hareketlerinden sorumlu menteşe (hinge) bölgeleri olarak kabul edilebilir. Allosterik inhibisyonda, dalgalanma profilleri bağlı olmayan PTP1B yapısına benzemektedir. Ayrıca, allosterik ilaçla pozitif bağıntılı hareket eden bölgeler, aktif bölge bağlanmasındakilerden farklıdır. Bu durum, dinamik olarak anahtar bölgelerin hareketinin allosterik ilaç tarafından kısıtlanması sonucu gerçekleşmektedir. Genel olarak, katalitik ve allosterik ilaç bağlanma bölgeleri de dahil olmak üzere tüm ligand-bağlı bileşik yapıların detaylı yapısal dinamik analizleri, fosfataz enziminin dinamiği ve işlevi arasındaki ilişkiye ışık tutmaktadır.

Özet (Çeviri)

Protein tyrosine phosphorylation and dephosphorylation are essential in controlling many vital activities of the cell such as growth, differentiation, metabolism and immune response. Abnormal tyrosine phosphorylation leads to various human diseases including cancers, diabetes, rheumatoid arthritis, hypertension, cardiovascular and Alzheimer?s. PTP1B, which is a major negative regulator of insulin signaling, is one of the important forms of tyrosine specific phosphatases that hydrolyze phosphotyrosine containing proteins. Inhibiting PTP1B activity represents a novel approach for the treatment of many diseases. In this regard, understanding the molecular recognition mechanism in binding processes of PTP1B may provide guidelines for the development of novel potent and selective PTP1B inhibitors. Here, the structural dynamics of unbound and both substrate- and inhibitor-bound PTP1B structures are studied comparatively using the Anisotropic Network Model (ANM) which performs harmonic vibrational analysis around the equilibrium states and predicts the directionalities of the collective motions as well as their magnitudes. The motion in principal directions are similar in different structures of PTP1B in the most cooperative modes of ANM. The fluctuations in these functional modes of motion are similar in different PTP1B complex structures with ligands bound to its active site. Also, in the PTP1B structures bound to the active site ligands, tighter binding is observed in inhibitor-bound structures compared to the substrate-bound ones. Further, the variation in the orientation of the fluctuations are mainly caused by the minimum fluctuating residues which are also positively correlated. These dynamically key regions can be considered as the hinge regions in PTP1B that are responsible for the functional motions in active site binding. In allosteric inhibition, the fluctuation profiles are similar to the unbound PTP1B. Moreover, the regions which are positively correlated to the allosteric inhibitor are different than those in active site binding. These are due to the restricted motion of dynamically key regions by the allosteric inhibitor. Overall, the elaborated analysis of the structural fluctuations of PTP1B in interaction with its ligands, bound to both catalytic site and allosteric site, helps to gain insight into the dynamics of the phosphatase in relation to its function.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    704515

    İn siliko modelleme yaklaşımıyla yeni ve seçici protein tirozin fosfataz 1b inhibitörlerinin araştırılması

    Investigation of new and selective protein tyrosine phosphatase 1b inhibitors using in silico modeling approach

    KÜBRA AKYOL

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    BiyokimyaAtatürk Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ DERYANUR KILIÇ

  2. Tez No

    286433

    Effects of protonation states of catalytically important residues and active site water molecules on (PTP1B) conformation

    Katalitik açıdan önemli kalıntıların protonasyon durumlarının ve aktif bölge su moleküllerinin PTP1B konformasyonuna etkisi

    AHMET ÖZCAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2011

    BiyokimyaBoğaziçi Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Bölümü

    YRD. DOÇ. DR. BURAK ALAKENT

    YRD. DOÇ. DR. ELİF ÖZKIRIMLI ÖLMEZ

  3. Tez No

    401193

    Investigation of structural and functional properties of the betaine transporter BetP from Corynebacterium glutamicum by using infrared spectroscopy

    Başlık çevirisi yok

    GÜNNUR GÜLER

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2013

    Fizik ve Fizik MühendisliğiJohann-Wolfgang-Goethe-Universität

    PROF. DR. WERNER MANTELE

  4. Tez No

    724201

    Development and structural determination of antiangiogenic recombinant antibody structures for cancer treatment

    Kanser tedavisine yönelik antianjiogenik rekombinant antikor yapılarının geliştirilmesi ve yapısal tayini

    MELİS DENİZCİ ÖNCÜ

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Biyomühendislikİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY

    DR. AYLİN ÖZDEMİR BAHADIR

  5. Tez No

    826728

    Structural and mutational studies: Molecular dynamics simulations of NMDA type glutamate receptor and formate dehydrogenase enzyme

    Yapısal ve mutasyonel çalışmalar: NMDA tipi glutamat reseptörü ve format dehidrogenaz enziminin moleküler dinamik simülasyonları

    BURAK SERVİLİ

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    BiyofizikKadir Has Üniversitesi

    Biyoinformatik ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ ŞEBNEM EŞSİZ

Geri Dön