Structural dynamics of protein-tyrosine phosphatase PTP1B
Protein-tirozin fosfataz PTP1B enziminin yapısal dinamiği
- Tez No: 315126
- Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. A. NEVRA ÖZER
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyomühendislik, Bioengineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2012
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Marmara Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Tirozin proteini fosforilasyonu ve defosforilasyonu, normal hücre büyümesi, farklılaşma, metabolizma ve bağışıklık gibi birçok yaşamsal faaliyetlerin kontrolünde rol oynayan temel mekanizmalardır. Anormal tirozin fosforilasyonu, kanser, diyabet, romatoid artrit, hipertansiyon, kalp-damar ve Alzheimer dahil olmak üzere çeşitli hastalıklara yol açar. İnsülin sinyallenmesinde başlıca negatif regülatör olan PTP1B enzimi, fosfotirozin içeren proteinlerin hidrolizinde görev yapan önemli bir tirozin-spesifik fosfotazdır. PTP1B aktivitesinin inhibe edilmesine yönelik çalışmalar birçok hastalığın tedavisinde yardımcı olacaktır. Bu açıdan, PTP1B enziminin moleküler tanıma mekanizmasının anlaşılması yeni güçlü ve selektif PTP1B inhibitörlerinin geliştirilmesinde yol gösterebilir. Bu çalışmada, PTP1B enziminin bağlı olmayan ve farklı sübstrat ve inhibitörlere bağlı yapılarının dinamiği, makromoleküllerin denge halleri etrafındaki harmonik dalgalanmalarını belirleyerek kollektif hareketlerin yönlerini ve boyutlarını tahmin eden eşyönsüz ağyapı modeli (ANM) kullanılarak karşılaştırmalı analizler ile incelenmiştir. En kooperatif ANM modlarında asal yönlerdeki hareketler tüm PTP1B yapılarında benzerlik göstermektedir. Bu işlevsel modlardaki rezidü dalgalanmaları enzimin katalitik bölgesine ligand bağlı olan farklı yapılarında benzerlik göstermektedir. Aynı zamanda, aktif bölgesine ligand bağlı PTP1B yapılarında, ilaç-bağlı yapıların sübstrat-bağlı yapılara kıyasla daha sıkı bağlandığı gözlenmiştir. Ayrıca, dalgalanmalardaki yön değişikliklerine sebep olan rezidüler en düşük dalgalanmayla ve birbirleriyle pozitif bağıntılı hareket eden bölgelerde yer almaktadır. Bu dinamik anahtar bölgeler, PTP1B enziminin aktif bölge bağlanmasındaki işlevsel hareketlerinden sorumlu menteşe (hinge) bölgeleri olarak kabul edilebilir. Allosterik inhibisyonda, dalgalanma profilleri bağlı olmayan PTP1B yapısına benzemektedir. Ayrıca, allosterik ilaçla pozitif bağıntılı hareket eden bölgeler, aktif bölge bağlanmasındakilerden farklıdır. Bu durum, dinamik olarak anahtar bölgelerin hareketinin allosterik ilaç tarafından kısıtlanması sonucu gerçekleşmektedir. Genel olarak, katalitik ve allosterik ilaç bağlanma bölgeleri de dahil olmak üzere tüm ligand-bağlı bileşik yapıların detaylı yapısal dinamik analizleri, fosfataz enziminin dinamiği ve işlevi arasındaki ilişkiye ışık tutmaktadır.
Özet (Çeviri)
Protein tyrosine phosphorylation and dephosphorylation are essential in controlling many vital activities of the cell such as growth, differentiation, metabolism and immune response. Abnormal tyrosine phosphorylation leads to various human diseases including cancers, diabetes, rheumatoid arthritis, hypertension, cardiovascular and Alzheimer?s. PTP1B, which is a major negative regulator of insulin signaling, is one of the important forms of tyrosine specific phosphatases that hydrolyze phosphotyrosine containing proteins. Inhibiting PTP1B activity represents a novel approach for the treatment of many diseases. In this regard, understanding the molecular recognition mechanism in binding processes of PTP1B may provide guidelines for the development of novel potent and selective PTP1B inhibitors. Here, the structural dynamics of unbound and both substrate- and inhibitor-bound PTP1B structures are studied comparatively using the Anisotropic Network Model (ANM) which performs harmonic vibrational analysis around the equilibrium states and predicts the directionalities of the collective motions as well as their magnitudes. The motion in principal directions are similar in different structures of PTP1B in the most cooperative modes of ANM. The fluctuations in these functional modes of motion are similar in different PTP1B complex structures with ligands bound to its active site. Also, in the PTP1B structures bound to the active site ligands, tighter binding is observed in inhibitor-bound structures compared to the substrate-bound ones. Further, the variation in the orientation of the fluctuations are mainly caused by the minimum fluctuating residues which are also positively correlated. These dynamically key regions can be considered as the hinge regions in PTP1B that are responsible for the functional motions in active site binding. In allosteric inhibition, the fluctuation profiles are similar to the unbound PTP1B. Moreover, the regions which are positively correlated to the allosteric inhibitor are different than those in active site binding. These are due to the restricted motion of dynamically key regions by the allosteric inhibitor. Overall, the elaborated analysis of the structural fluctuations of PTP1B in interaction with its ligands, bound to both catalytic site and allosteric site, helps to gain insight into the dynamics of the phosphatase in relation to its function.
Benzer Tezler
- Doğuştan kalça çıkıklı hastalarda kalça patolojilerinin bilgisayarlı tomografi ile değerlendirilmesi
Başlık çevirisi yok
NECDET ŞÜKRÜ ALTUN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1987
Ortopedi ve TravmatolojiGazi ÜniversitesiOrtopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı
PROF.DR. ORHAN ASLANOĞLU
- Dokuma kumaşlarda örgü tipinin ham kumaşın boyutları ve geometrik özellikleri üzerindeki etkilerinin araştırılması
Başlık çevirisi yok
EMEL ÖNDER
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Tekstil ve Tekstil MühendisliğiEge ÜniversitesiTekstil Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÜNGÖR BAŞER
- Vecihi Bey'in hikayelerinde fiktif yapı
Başlık çevirisi yok
MEHMET ÖNAL
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Türk Dili ve EdebiyatıGazi ÜniversitesiTürk Dili ve Edebiyatı Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SADIK TURAL
- Plazma arkı eldesi ve yüzey bölgesi modifikasyonunda kullanılabilirliği
Başlık çevirisi yok
ÖZKAN ÖZİPEKLİLER
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
Makine MühendisliğiUludağ ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HALİM DEMİRCİ
- Enez kili ve asitle etkileşmesinin kristal yapı bakımından x-ışını kırınım yöntemi ile incelenmesi
Başlık çevirisi yok
NEZİHE ÇALIŞKAN
Doktora
Türkçe
1986
Fizik ve Fizik Mühendisliğiİnönü ÜniversitesiFizik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NİZAMETTİN ARMAĞAN
- 1,3-difenil-4,5-bis(hidroksiimino)-imidazolidin ve Ni(II), Cu(II), Pd(II), UO2(VI) komplekslerinin sentezi
Başlık çevirisi yok
VEFA AHSEN
Doktora
Türkçe
1984
Kimya MühendisliğiUludağ ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZER BEKAROĞLU