Kandesartan sileksetil içeren proniozomların üretilmesinde işlem parametrelerinin değerlendirilmesi ve in vivo biyoyararlanımlarının incelenmesi
Evaluation of process parameters for the preparation of proniosomes containing candesartan cilexetil and assessment of their in vivo bioavailabilities
- Tez No: 347763
- Danışmanlar: PROF. DR. NİLÜFER YÜKSEL
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Proniozom, taşıyıcı, yüzey etkin madde, bulamaç yöntemi, işlem validasyonu, kandesartan sileksetil, biyoyararllık, Proniosome, carrier, surfactant, slurry method, process validation, candesartan cilexetil, bioavailability
- Yıl: 2013
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 162
Özet
Suda çözünürlüğü düşük etkin maddelerin ilaç taşıyıcı sistemler ile çözünürleştirilerek oral biyoyararlanımlarının artırılması farmasötik teknoloji alanında başlıca çalışma alanlarından birisidir. Özellikle niozomlar gibi kolloidal veziküler sistemlerdir oral biyoyararlanımlarının artırılması açısından umut vericidir. Ancak bu sistemlerin sedimantasyon, agregasyon gibi fiziksel stabilite ve hidroliz, oksidasyon gibi kimyasal stabilite problemleri ile saklama sırasında olabilecek etkin madde sızıntısı problemlerinin üstesinden gelinmesi gerekmektedir. Bu amaçla yakın zamanlarda geliştirilen bir yaklaşım proveziküler sistemlerinin hazırlanmasıdır. Bu çalışmada düşük suda çözünürlüğü nedeniyle oral verilişte biyoyararlılığı yüzde 15 düzeyinde olan kandesartan sileksetilin proniozom formülleri ile çözünürlüğünün ve çözünme hızının artırılması ve in vivo performansının incelenmesi amaçlanmıştır. Kandesartan sileksetil yüklü proniozomlar değişik taşıyıcı materyaller üzerine yüzey aktif madde, Span 60, kolesterol, yük verici maddenin organik solvandaki çözeltisinin kaplanması ile oluşturulmuştur. Üretim işleminin kritik parametreleri, taşıyıcı tipi (sorbitol, maltodekstrin, Granulac), yük verici madde ilavesi, işlem sıcaklığı, dönü hızı olmuştur. Uygun taşıyıcı materyal olarak maltodekstrin seçilmiştir. İşlem parametrelerinin proniozom spesifikasyonlarını (ürün verimi, etkin madde çıkışı, hidrate niozomların partikül boyutu ve yüzey yükü) değiştirdiği tesbit edilmiştir. Optimum organik çözücü buharlaştıma sıcaklığı 60°C ve dönü hızı 60 rpm olarak belirlenmiştir. Seçilen formülasyonun yardımcı maddeler varlığında akış özellikleri, konsolidasyonu ve basılabilirliği değerlendirilerek tablet formu geliştirilmiştir. Tabletleme işleminin hidratasyon neticesinde oluşan niozomların özelliklerini (partikül büyüklüğü, zeta potansiyeli ve optik görüntü) değiştirmediği bulunmuştur. Üç aylık stabilite sonuçları hem tabletlerden hem de proniozomlardan oluşturulan niozomların özelliklerinin değişmediğini göstermiştir. Saf etkin madde, proniozomlar ve ticari tabletin sıçanlarda oral yolla verilişte biyoyararlıkları belirlenmiştir. Sonuç olarak uygulanan proniozom formülasyonunun saf etkin madde ve ticari preparata göre biyoyararlanımı 2,20 ve 1,14 kat artırdığı bulunmuştur. Oral yolla uygulanan proniozomlar sayesinde Kandesartan sileksetil, ticari preparata ve saf etkin maddeye göre daha kısa sürede kandaki maksimum kandesartan seviyesine ulaşmıştır. Proniozom formülasyonları, düşük çözünürlük problemi yüzünden formüle edilemeyen ve oral biyoyararlanımı sınırlı olan diğer lipofilik etkin maddelerin (antikanser ilaçlar gibi) de oral biyoyararlanımını artırmak açısından ümit vericidir; daha pek çok çalışma yapılması mümkün olacaktır.
Özet (Çeviri)
Solubilization of poorly water-soluble drugs using drug carrier systems to enhance their oral bioavailibility is a major research area in pharmaceutical technology. Especially colloidal vesicular systems such niosomes are promising systems for enhancing oral bioavailibility. However, it is necessary to overcome the physical stability problems like sedimentation, aggregation and chemical stability problems such as hydrolysis, oxidation and drug leakage during storage of these systems. For this purpose, a recently developed approach is preparation of provesicular systems. In this study, we aimed to enhance the solubility and dissolution rate of candesartan cilexetil, which has an oral bioavailability of around 15% due to low aqueous solubility, by preparing its proniosome formulations and evaluate its in vivo performance. Candesartan cilexetil loaded proniosomes were prepared by coating the solution of non ionic surfactant (Span 60), cholesterol, charge inducing agents in the organic solvent into various types of carriers. The critical parameters of the production process were, types of the carriers (sorbitol, maltodextrin, Granulac), addition of charge inducing agents, temperature and rotation speed. Maltodextrin was chosen as the appropriate carrier. The process parameters changed the specifications of proniosomes (such as production yield, drug release, particle size and surface charge of assembled niosomes after hydratation of proniosomes). The optimum temperature and rotation speed for organic solvent evaporation were found to be 60°C and 60 rpm respectively. The flow properties, consolidation and compressibility properties of the selected formulation in the presence of tableting excipients were evaluated and their tablet form was produced. The tableting process did not change the properties (particle size, zeta potential and optical micrographs) of niosomes that assemble after hydratation. The results of three month stability test revealed that the properties of both proniosomes and assembled niosomes did not change during storage. The bioavailabilities of pure active agent, proniosomes and marketed dosage form were evaluated upon oral administration. As a result the bioavailability of Candesartan cilexetil was increased 2.20 and 1.14 times compared to pure drug and marketed dosage form. Candesartan reached to its maximum level in plasma within a shorter period of time after oral proniosom application compared to pure drug and marketed dosage form. The proniosom formulations are promising for enhancing the oral bioavability of other lipophilic agents (such as anticancer agents) which cannot be formulated and demonstrate limited oral bioavability due to solubility problem; the area is open for further studies.
Benzer Tezler
- Oral yolla veriliş için kandesartan sileksetil içeren proniozomların hazırlanması: Formülasyon parametreleri ve etkin madde salımının değerlendirilmesi
Preparation of proniosomes containing candesartan cilexetil for oral administration: Evaluation of formulation parameters and drug release
MURAT ORAL
Yüksek Lisans
Türkçe
2010
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NİLÜFER YÜKSEL
- Hidroklorotiyazit içeren preparatlarda spektrofotometrik ve kromatografik yöntemlerle kantitatif analizler
The quantitative analysis by spectrophotometric and chromatographic methods in preparations containing hydrochlorothiazide
ARZU DURAN
Doktora
Türkçe
2006
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
Y.DOÇ.DR. NEŞE DOĞAN
- Kandesartan sileksetilin ilaç etkileşimlerinin in vitro olarak incelenmesi ve çeşitli analitik yöntemlerle analizi
Investigation of in vitro drug-drug interactions and analysis of candesartan cilexetil by various analytical techniques
ARIN GÜL DAL
Doktora
Türkçe
2009
Eczacılık ve FarmakolojiAnadolu ÜniversitesiAnalitik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUZAFFER TUNÇEL
- Hemen salım sağlayan kandesartan sileksetil tablet formülasyonuna tasarımla kalite uygulaması
Quality by design application to immediate release candesartan cilexetil tablet formulation
MERAL YÜCE
Doktora
Türkçe
2013
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiEczacılık Bölümü
PROF. DR. YILMAZ ÇAPAN
- İlaç taşıyıcı sistem olarak katı lipit nanopartiküllerin hazırlanması ve in-vitro değerlendirilmesi
Preparation of solid lipid nanoparticles as drug carrier systems and in-vitro evaluation
AYSUN NALBANTOĞLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TİMUÇİN UĞURLU