Immunotherapeutic applications of nucleic acid based tlr agonists and antagonists
Nükleik asit temelli tlr agonist ve antagonistlerinin immünöterapötik uygulamaları
- Tez No: 350341
- Danışmanlar: DOÇ. DR. İHSAN GÜRSEL, DOÇ. DR. MAYDA GÜRSEL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Allerji ve İmmünoloji, Biyoloji, Biyoteknoloji, Allergy and Immunology, Biology, Biotechnology
- Anahtar Kelimeler: Doğal bağışıklık, polisakkarit, nanokompleks, ilaç salım sistemi, TLR, CpG ODN, kanser immünöterapi, aşı, adjuvan
- Yıl: 2014
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 197
Özet
Yapılan son çalışmalar genetik materyalin yaşamın sadece mavi baskısı olmadığını göstermektedir. Genetik materyal, elde edildiği kaynağa ve barındırdığı DNA örgesine göre immün-stimülan ya da immün baskılayıcı özellik göstermektedir. Bakteri genomu kökenli metillenmemiş CpG örgeleri, TLR9 eksprese eden hücreler tarafından yabancı madde olarak algılanıp Th1 tipte bağışıklık yanıtına neden olmaktadır. Memeli genomu kökenli G-zengini sekanslar, telomerik TTAGGG örgesi gibi, ise aksine Th1 tip immün yanıtı baskılamakta ve immün homeostazın sağlanmasını desteklemektedir. Çeşitli TLR ulağı agonist/antagonistleri preklinik/klinik test fazlarında kanserin, bulaşıcı hastalıkların, alerjik hastalıkların ve otoimmün ya da otoenflammatuvar hastalıkların tedavisi için aday ajanlar olarak denenmektedir. Bu tezde, nükleik asit bazlı TLR terapisinin kullanım alanları ŞAP hastalığına karşın aşı formülasyonlarında adjuvant olarak kullanımları ve otoimmün üveit hastalığının kontrolünde immün baskılayıcı ajan olarak kullanımları test edilerek genişletilmeye çalışılmıştır. Yaptığımız çalışmalarda A151 isimli immün baskılayıcı özellikteki nükleik asidin endotoksin kaynaklı üveiti histolojik olarak %60 gerilettiğini, aynı zamanda üveitli hayvanlardaki MIP3α, IL6 ve IFNγ gibi pro-enflammatuvar sitokinleri de %80 oranında baskıladığını gösterdik. Bu immün baskılayıcı ajanın biyolojik etkilerini geniş spektrumlu immün baskılayıcı ilaç olan Restasis™ (emülsiyon formda siklosporin A) ile karşılaştırdık. Yaptığımız bu çalışmada A151'e göre Restasis™ hem hastalık şiddetini gidermede hem de in vivo sitokin ve kemokin düzeylerini dengelemekte daha düşük etkinlik göstermiştir. Tezin ikinci bölümünde ise metillenmemiş CpG DNA örgülerinin (CpG ODN) immün stimülan ajan olarak kullanılması yer almaktadır. Yapılan çalışmada 1555-PS tipi CpG ODN ŞAP aşısı formülasyonlarında adjuvant olarak kullanılmıştır. Bu çalışmada CpG ODN'ler ticari monovalent ŞAP aşısına katılarak ya da serbest Serotip-O antijeni ile formüle edilerek test edilmiştir. CpG ODN katılımının aşı formülasyonlarında kullanılan antijen ihtiyacını 6 kat azalttığı ve virüs nötralizasyon sonuçlarına göre hem daha güçlü hem de daha uzun süreli koruma sağladığı fare çalışmalarında görülmüştür. ŞAP aşı formülasyonlarına CpG ODN katılımı güçlendirici (ikincil) enjeksiyondan 24 saat sonra hücresel bağışık yanıtı 1,5-2 kat arttırmıştır. Sonuçlarımız, bu özgün yaklaşımın virüs enfeksiyonunun çok daha efektif bir şekilde kontrol altına alınabileceğini göstermektedir. Bu tezin son bölümünde CpG ODN'lerin yeni doğan besi piliçlerinde profilaktik ajan olarak kullanımları in vivo etkileri test edilmiştir. Sonuçlarımız CpG ODN kullanımının sadece mortalite oranlarını düşürmekle kalmadığını (> 2.0 %) aynı zamanda endüstriyel açıdan önemli bu hayvanların büyüme performanslarını da olumlu yönde etkilediğini göstermiştir. Bu tezde sunulan çalışmalar, nükleik asit bazlı TLR ulağı agonist/antagonistlerinin gerek klinik açıdan önemli hastalıkların kontrolünde gerekse endüstriyel açıdan önemli hayvanların korunmasında terapötik amaçlı ajan olarak geliştirilmesi için yüksek potansiyele sahip olduğunu göstermektedir.
Özet (Çeviri)
Recent evidence suggests that genetic material is not just the blueprint of life. Depending on the type of the source that genomic material is extracted or the type of motif that DNA harbors DNA could be immunostimulatory or immunosuppressive to innate immune system cells. Unmethylated CpG motifs, from bacterial genome is recognized by TLR9 expressing cells as
Benzer Tezler
- Immunostimulatory mechanisms and immunotherapeutic applications of polysaccharide nanocarrier complexed with nucleic acid based TLR ligands
Nükleik asit temelli TLR ulaklarıyla kompleks oluşturan polisakkarit nanotaşıyıcıların immünstimulan mekanizmaları ve immünöterapötik uygulamaları
GİZEM TİNCER KÖNİG
Doktora
İngilizce
2013
Genetikİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. İHSAN GÜRSEL
- In vivo applications of liposomal vaccines encapsulating single or dual pathogen-associated molecular patterns
Tek veya ikili patojen ilişkili moleküler kalıplarla yüklü lipozomal aşıların in vivo uygulamaları
BANU BAYYURT KOCABAŞ
Doktora
İngilizce
2017
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İHSAN GÜRSEL
- The development of prophylactic and therapeutic vaccine using cell derived extracellular vesicles
Hücre kökenli hücre dışı kesecikler kullanılarak profilaktik ve terapötik aşı geliştirilmesi
MUZAFFER YILDIRIM
Doktora
İngilizce
2022
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İHSAN GÜRSEL
- Therapeutic and diagnostic applications of extracellular vesicles
Hücre dışı keseciklerin terapötik ve diagnostik uygulamaları
TAMER KAHRAMAN
Doktora
İngilizce
2016
Allerji ve İmmünolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İHSAN GÜRSEL
DOÇ. DR. MAYDA GÜRSEL
- PD-L1/PDGFR-α targeted chimeric antigen receptor-natural killer cell therapy for chordoma
Kordomalarda PD-L1/PDGFR-α hedefli kimerik antijen reseptörü taşıyan doğal katil(PD-L1/PDGFR-α/CAR-NK) hücre terapisi
DİDEM TECİMEL
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
BiyolojiYeditepe ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖMER FARUK BAYRAK