Geri Dön

Investigation of allosteric coupling in beta-2 adrenergic receptor through molecular dynamics simulations

Beta2-adrenerjik reseptöründe allosterik eşleşmenin moleküler dinamik simülasyonlarıyla araştırılması

PDF İndir

  1. Tez No: 371792
  2. Yazar: CANAN ÖZGÜR
  3. Danışmanlar: PROF. DR. PEMRA DORUKER TURGUT, DOÇ. DR. EBRU DEMET AKDOĞAN
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Mühendislik Bilimleri, Engineering Sciences
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2014
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Hesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 139

Özet

Bu tezin amacı G-proteine bağlanan beta-2 adrenerjik reseptör proteininin (β2AR) hücre içine ve dışına bakan kısımları arasındaki allosteric eşleşmenin bütün kristalografik yapılarda eksik olan hücre içine bakan düğümü ICL3'ün varolduğu durumda incelenmesidir. Önceden, 1 μs'lik bir MD gidişizinin (Ozcan et al., 2013) gösterdiğine göre, ICL3'ün reseptörün altına sıkıca paketlenip G-protein bağlanma bölgesini kapatması ligand bağlanma bölgesinin genişlemesiyle ilişkilendirilmiştir. Bu çalışmada, kapalı ICL3'e sahip orjinal 1 s MD gidişizinin son konformasyonundan başlayan iki bağımsız 500 ns gidişizine göre, ICL3 daha çok G-proteinin bağlanma boşluğunu bloke edip, kararlı bir durum olan kapalı pozisyonu tercih ettiği gösterilmiştir. Ayrıca bu çalışmada, ICL3'ün açılması/kapanması ve ligand bağlanma bölgesinin sıkıştırılması/genişletilmesi arasındaki bu allosterik eşleşme, reseptörün ligand bağlanma bölgesine belirli uzaklık kısıtlamaları uygulayarak daha detaylı incelenmiştir. Bağlanma bölgesini oluşturan 3, 5, 6 ve 7. sarmallar üzerinde bulunan rezidüler arasına toplamda yedi uzaklık kısıtlaması getirilmiştir. Bu kısıtlandırmalar Ser203Oγ-Asp113Cγ, Ser204Oγ-Asp113Cγ, Ser207Oγ-Asp113Cγ, Asn293Cβ-Asp113Cβ, Phe289Cβ-Asp113Cβ, Asn312Cβ-Asp113Cβ, and Phe289Cβ-Asp312Cβ rezidü çiftleri arasında uygulanmıştır. Bağlanma bölgesini açık bir pozisyonda kısıtlandırmak ICL3'ü tamamen açık pozisyonundan kapalı bir pozisyona geçmeye zorlamıştır. Bağlanma bölgesini nispeten kapalı bir pozisyonda kısıtlandırmak ise ICL3'ü açık pozisyonu etrafında tutmuştur. Omurga atomlarına (sarmal 5 ve 3'te bulunan Ser207Cα-Asp113Cα rezidüleri arası) uygulanan ekstra bir uzaklık kısıtlandırması bağlanma bölgesinin açılmasını kolaylaştırıp, nispeten açık bir pozisyonda duran ICL3'ün kapanmasını hızlandırmıştır. Fakat, bağlanma bölgesini daraltmaya çalışmak ICL3'ün tamamen açılmasını sağlayamamıştır. Bu çalışma sayesinde, 5. ve 6. sarmalların hücre dışına bakan ligand bağlanma bölgeleri ile ICL3'ün de içinde olduğu hücre içine bakan bölgesi arasındaki allosterik eşleşme bir kez daha gösterilmiştir.

Özet (Çeviri)

The purpose of this thesis is to investigate the allosteric coupling between intra- and extracellular parts of G-protein coupled human β2 adrenergic receptor (β2AR) in the presence of intracellular loop ICL3, which is missing in all crystallographic structures. In a recent study, a 1 μs MD run showed that closure of the G-protein binding site due to tight packing and closure of ICL3 under the receptor was coupled with the expansion of the ligand binding site. In this study, two independent 500 ns runs, which started from the final snapshot of the original 1 μs MD run with closed ICL3, showed that ICL3 stayed mostly in closed position, pointing out that it is a stable state blocking the binding cavity of G-protein. This allosteric coupling between ICL3 opening/closure and ligand binding site compression/expansion was further investigated by imposing specific distance constraints on the ligand binding site of the receptor. A total of seven constraints were applied between the residues on helices 3, 5, 6 and 7 that form the binding pocket. Specifically, these constraints were between residue couples Ser203Oγ-Asp113Cγ, Ser204Oγ-Asp113Cγ, Ser207Oγ-Asp113Cγ, Asn293Cβ-Asp113Cβ, Phe289Cβ-Asp113Cβ, Asn312Cβ-Asp113Cβ, and Phe289Cβ-Asp312Cβ. Constraining the binding site to an open position forced ICL3 to close from its fully open position. Constraining the binding site to a relatively closed position kept ICL3 around its open form. Using one extra constraint on backbone atoms (between residues Ser207Cα-Asp113Cα of helices 5 and 3) facilitated the opening of the binding site, and thus accelerated the closure of ICL3 from a relatively open position. However, attempting to compress the binding pocket did not lead to a fully open ICL3. Through this work, the allosteric coupling between the ligand binding regions in the extracellular parts of H5 and H6 and the intracellular part of the receptor including ICL3 was demonstrated one more time.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    473042

    Investigation of the intracellular loop 3 and allosteric mechanisms of β2-adrenergic among G-protein coupled receptors

    Β2-adrenergic proteininin allosteri mekanizmalarının ve üçüncü hücre içi ilmiğinin G-protein kenetli proteinler kapsamında incelemesi

    EBRU ÇETİN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    BiyofizikKoç Üniversitesi

    Hesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BURAK ERMAN

    PROF. DR. ADEM LEVEND DEMİREL

    PROF. DR. TÜRKAN HALİLOĞLU

  2. Tez No

    689420

    Development of a hybrid methodology for investigation and manipulation of functional mechanisms of biological macromolecules with a focus on non-globular proteins

    Globüler olmayan proteinler kapsamında biyolojik makromoleküllerin işlevsel mekanizmalarının incelenmesi ve manipülasyonu için hibrid bir yöntemin geliştirilmesi

    BURÇİN ACAR

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    BiyofizikBoğaziçi Üniversitesi

    PROF. DR. AHMET ADEMOĞLU

    PROF. DR. TÜRKAN HALİLOĞLU

  3. Tez No

    699137

    Investigation of allosteric inhibition effect in pyruvate kinase by constrained molecular dynamics simulation method

    Piruvat kinazın allosterik olarak inhibe edilmesinin kısıtlanmış moleküler dinamik similasyon methodu kullanılarak incelenmesi

    REYHAN AKKAYA

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    BiyokimyaKadir Has Üniversitesi

    Hesaplamalı Biyoloji ve Biyoinformatik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. EBRU DEMET AKDOĞAN

  4. Tez No

    712220

    Development of a software tool for investigation of allosteric communication within protein structures via energy dissipation in molecular dynamics simulations

    Protein içi allosterik iletişim yollarının moleküler dinamik simülasyonlarında enerji dağılımı yöntemi kullanılarak incelenmesi için bir yazılımın geliştirilmesi

    HALİL İBRAHİM ÖZDEMİR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    BiyomühendislikMarmara Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. PEMRA ÖZBEK SARICA

    DR. ÖĞR. ÜYESİ ONUR SERÇİNOĞLU

  5. Tez No

    338874

    Investigation of dynamic allostery in motor proteins

    Motor proteinlerin dinamik allosterisinin incelenmesi

    CİHAN KAYA

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2013

    BiyolojiBoğaziçi Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. TÜRKAN HALİLOĞLU

Geri Dön