Geri Dön

Managing complexity of cellular systems theoretical tools for dynamic modeling of metabolic reaction networks

Başlık çevirisi mevcut değil.

PDF İndir

  1. Tez No: 400766
  2. Yazar: İLKEM EMRAH NİKEREL
  3. Danışmanlar: PROF. DR. J. J. HEIJNEN, DR. P. J. T. VERHEIJEN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyoteknoloji, Biotechnology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2009
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Technische Universiteit Delft (Delft University of Technology)
  10. Enstitü: Yurtdışı Enstitü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 231

Özet

Hucresel sistemlerin isleyisine dair bilgilerimizi ilerletme girisiminde bulunan bu tez, bu sistemlerin dinamik modellenmesi uzerine yeni bilgiler sunmay amaclyor. Bu alanda, tum hucreden elde edilmis canl ici (in vivo) deneysel verileri kullanarak, kinetik model icin parametre hesab ve parametrelerin belirlenebilirligi analizi konular na odaklanld. Giris niteligindeki 1. Ksmda, dinamik modellerin gunumuzdeki durumunu ve sorunlar n sraladk. Linlog kinetiginin ozelliklerini ve muhtemel uygulamalarn gozden gecirdigimiz 2. Ksmda da, bu kinetik denkleme odaklanp, linlog kinetiginin akllca sonuclar sundugu cesitli deneysel senaryolar (or: dinamik etki deneyleri, sessiz mutasyonlar n acga ckarlmas) inceledik. Litaraturde varolan yontemlere gore daha gelismis parametre hesab prosedurumuzu anlattgmz 3. Ksmda, onerdigimiz linlog parametre hesab cercevesini tanttk. Parametre hesabnn nasl bir lineer regresyon problemine donusturulebilecegini tan mladk.  Onerdigimiz metodolojiyi in silico bir ag uzerinden orneklendirirken, Monte Carlo simulasyonlar bazl parametre belirlenebilirligi analizimizi tanttk ve kimi parametrelerin belirlenemeyecegi sonucuna vardk. Bu sorunu cozmek icin, ilave kararl durum enzim etki deneyleri onerdik. Parametre belirleme problemini masaya yatrdktan ve kararl durum enzim etki tabanl  deney tasarmn onerdikten sonra, 4. Ksmda, parametre belirlenebilirligi sorununa cozum olarak, model kucultmeye odaklandk. Her metaboliti, dongu zamanna (turnover) gore sraladgmz zaman olcegi analizine dayanan model kucultmesinde linlog kinetigini kullanmann fazladan bir avantaj oldugunu gosterdik. Bu kinetik formatta parametreler lineer oldugundan, model kucultulurken ortaya ckan cebirsel denklemlerin hzl metabolitler icin ack sonucu oldugunu gosterdik. Bu ozelligi kullanarak ygn reaksiyonlarn kinetik ifadeleri icin sadece yavas metabolitler cinsinden denklemler elde edilebilecegini gosterdik. Son olarak da bu Ksmda, tasarm matrisini 211 212 kullanarak parametreler arasnda muhtemel korelasyonu bulabilmek icin veriye dayal bir metod tanmladk. Linlog kinetiginin, bir kararl durum etrafnda normalize edildiginde, o kararl durum etrafnda gecerli oldugu bilinciyle, 5. Ksmda, linlog kinetigin formulasyonunu metabolitlerin ve hz denkleminin kararl olmas gerekmeyen bir \karakteristik durum" a gore normalize edilecek sekilde genelledik. Bu ksmda, dinamik ve kararl durum etki deneyleri icin onceden onerdigimiz parametre hesab denklemlerini yeni formulasyon icin gozden gecirdik. Bu formulasyonun bir avantaj da, sadece kararl duruma etki edebilme snrlamasn kaldrarak, linlog kinetigini farkl etki stratejilerinden gelen verilerinin analizi icin kullanabilmenin yolunu acmasdr. Parametre hesab ve model kucultmedeki teorik zemini kurduktan ve genel bir format edindikten sonra, sradaki uc ksmda, bu teorik gereclerin dinamik modellerin kurulumunda uygulanlmasna odaklanld. Bunun icin uc farkl ornek secildi: sinyal aktarm yolak icin in silico bir model, anaerobik Saccharomyces cerevisiae glikolizi icin in vivo bir model ve Penicillium chrysogenumda merkezi metabolizmay buyume, uretim ve depolama yolaklarna baglayan metabolic reaksiyon aglar icin in vivo genis olcekli model. 6. Ksm, bilesenlerin denge denklemleriyle yogun olarak etkilesimde oldugu TOR sinyal aktarm yolak icin kurulan modeli betimliyor. Sistem gercek olmasna karsn, kullanlan veriler onceden yaynlanms bir modelden alnd. 7. Ksm, anaerobik kosullarda buyutulmus maya hucrelerinde glikolizi betimleyen in vivo verilerle modelin kurulmasn betimliyor. Son olarak da 8. Ksm, karbon limitinde buyutulen Penicillium chrysogenum hucrelerine verilen fazladan glikozun etkisini simule eden genis olcekli modelin kurulmasn betimliyor. Genel olarak bu tez, ozellikle metabolik reaksiyon aglar icin dinamik modellerin kurulmas  konusunda yeni bir baks acs sunuyor.

Özet (Çeviri)

In an attempt to improve our current understanding on how the cellular systems function, this thesis aims to provide new insights on dynamic modeling for such systems. Within this area, we focused on the parameter estimation and parameter identi ability analysis for a kinetic model and experimental data from in vivo kinetic experiments using whole cells. In the introductory Chapter 1 we listed the current state-of-art and the challenges in dynamic modeling, and we began with a proper kinetic format in Chapter 2, where we reviewed the properties and a number of potential applications of linlog kinetics. We presented alternative experimental scenarios (e.g. dynamic perturbation experiments, unraveling silent mutations) where using linlog kinetics provides elegant solutions. In Chapter 3, we presented our proposed linlog parameter estimation framework, where we described our improved parameter estimation procedure compared to traditional parameter estimation schemes, using data obtained from dynamic and steady state perturbations. We described how the parameter estimation problem can be formulated as a linear regression problem. Examplifying the proposed methodology on an in silico network, we presented further our parameter identi ability analysis based on Monte Carlo simulations, and concluded that some parameters could not be identi ed. To resolve this, additional experiments as steady state enzyme perturbations are proposed. Having posed the parameter identi ability problem and proposed an experimental design based on steady state perturbation, in Chapter 4, we focused on model reduction as a solution to the parameter identi ability problem. The reduction is based on time scale analysis, where we ranked each pool according to their turn-over time and classi ed them. Using linlog kinetics to represent the rates has an additional advantage in model reduction, i.e. since the parameters are linear, the degenerate system of equa- tions yield explicit solution for fast metabolites as function of slow metabolites, which further allows to obtain expressions for the lumped rates in terms of the slow metabolites only. Lastly in this chapter a data-driven method to detect the correlations among parameters by making use of the design matrix was described. Noting that linlog kinetics when normalized with respect to a steady state is valid around that steady reference state, in Chapter 5 we generalized the formulation of linlog kinetics in such a way to formulate the rate and the metabolites relative to a \characteristic state", which does not have to be a steady state. In this chapter, we revised the parameter estimation schemes from dynamic and steady state perturbation data. Such a formulation would remove the restriction to perturb only a steady state, and as such linlog kinetics can be used to analyze steady state and dynamic perturbation data from alternative perturbation strategies. Having established theoretical ground on parameter estimation, model reduction and obtaining generalized format, the next three chapters are focused on application of these tools in contruction of dynamic models. For this, three cases are chosen: an in silico model for signal transduction networks, an in vivo glycolysis model for anaerobic Saccharomyces cerevisiae and an in vivo large scale model for metabolic reaction networks that couples the central metabolism to growth, product formation and storage pathways in Penicillium chrysogenum. Chapter 6 describes the model constructed for the TOR signaling pathway where the components are heavily interacting via equilibrium relations. While the system is real, the data used was a generated data using a previously publised model. Chapter 7 describes the contruction of a model describing glycolysis in anaerobically cultivated yeast based on in vivo data, and lastly Chapter 8 describes the construction of a large scale model for aerobically cultivated culture of Penicillium chrysogenum, simulating the e ect of glucose perturbation to a carbon limited culture. Overall, this thesis presents new insights in building dynamic models especially for metabolic reaction networks.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    66402

    İmalat stratejileri ve imalat teknolojisi seçiminde uzman sistem yaklaşımı

    Manufacturing strategies and an expert system approach to selecting manufacturing technology

    İBRAHİM ÇİL

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    1997

    Endüstri ve Endüstri Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Endüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. RAMAZAN EVREN

  2. Tez No

    545267

    Fuzzy sets and functions with selected problems in decision engineering

    Bulanık küme ve fonksiyonların seçilen karar mühendisliği problemlerine uygulanması

    İLKER GÖLCÜK

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    Endüstri ve Endüstri MühendisliğiDokuz Eylül Üniversitesi

    Endüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ADİL BAYKASOĞLU

  3. Tez No

    887780

    İnsan gen yolaklarında ikâme modelleme ve makine öğrenmesi kullanarak varyant analizi

    Variant analysis in human gene networks using surrogate modelling and machine learning

    FURKAN AYDIN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik Üniversitesi

    Bilgisayar Bilimleri Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ SÜHA TUNA

  4. Tez No

    878670

    Trafik seyahat süresinin yağmurlu hava koşulları ve alternatif güzergahları ile ilişkisinin SPSS üzerinde incelenmesi

    Investigation of the relationship of traffic travel time with rainy weather conditions and alternative routes on SPSS

    MURAT AYYILDIZ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Ulaşımİstanbul Teknik Üniversitesi

    İnşaat Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MURAT ERGÜN

  5. Tez No

    901593

    Network digital twins: Tackling challenges and enhancing wireless network management

    Ağ dijital ikizleri: Sorunları ele alma ve kablosuz ağ yönetimini geliştirme

    ELİF AK

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik Üniversitesi

    Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BERK CANBERK

Geri Dön