Bazı kanser türleri için kullanılan ilaçların reseptörlerle etkileşimlerinin kuramsal ve titreşim spektroskopik incelenmesi
Theoretical and vibrational spectroscopic investigation of interactions of drugs with receptors for certain types of cancer
- Tez No: 406093
- Danışmanlar: PROF. DR. TALAT ÖZPOZAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2015
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Erciyes Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 314
Özet
Yapılan çalışmada, anti-kanser ilaçları olarak bilinen tirozin kinaz inhibitörleri (Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Aksitinib, Sorafenib, Sunitinib, metan sülfonamid (MSA-T), morfolin (MFN-T), benzamid (BZD-T) türevi) kuramsal ve titreşim spektroskopik yöntemler kullanılarak incelenmiştir. Bileşiklerin geometrilerini aydınlatmaya yönelik konformer analizi yapılmış ve olası konformasyonlar ile en kararlı molekül geometrisi belirlenmiştir. Potansiyel enerji eğrileri ve bariyerler yorumlanmıştır. Molekül içi yük transferleri, NBO Analizi ile belirlenmiş ve molekül içi hidrojen bağları incelenmiştir. Hesaplamalar, Gaussian 09 programı DFT/B3LYP/631G(d,p) metodu ile yapılmıştır. En kararlı yapıların titreşim spektrumu iki farklı taban seti (631G(d,p) & 6311++G(d,p)) ile hesaplanmış ve PED'ları VEDA4 programı ile elde edilmiştir. Her bir reseptör ailesini inhibe eden bileşik grubuna ait ortak titreşim sinyalleri belirlenmiştir. Hesaplanan sonuçlar, deneysel verilerle karşılaştırılarak R2 ve RMS değerleri bulunmuştur. Bileşikler suda çözünebildiği için, hesaplamalar çözücü fazında da tekrarlanmış ve su fazına geçişte moleküler yapının değişmediği sonucuna varılmıştır. Çözücü fazı hesaplamalarında, SCRF metodu ve IEFPCM modeli kullanılmıştır. Reseptör-ligand sistemlerinin büyük moleküler yapılar olması titreşim analizini güçleştireceği için, ligand ile hidrojen bağı yapan aminoasitlerin geometri optimizasyonu yapılmıştır. Hesaplamalarda ONIOM metodu kullanılmıştır. Bileşiklerdeki en yüksek bariyer enerjisi, C-N bağının dönmesi sırasında hesaplanmıştır. En belirleyici yük transferleri Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, MSA-T, MFN-T, BZD-T bileşiklerinde sırasıyla kinazolin ve pirimidin halkaları üzerinden (NC-N), Aksitinib, Sorafenib, Sunitinib bileşiklerinde ise amid grubu üzerinden (NC=O) gerçekleşmiştir. R2 değerleri, 631G(d,p) ve 6311G++(d,p) için sırasıyla 0.9976-0.9998; 0.9974-0.9997 aralığında hesaplanmıştır. Bileşiklerin hidrojen bağı yaptığı aminoasit birimleri ile olan bağlanma enerjileri, diğer aminoasit birimlerine nazaran yüksek hesaplanmıştır. Elde edilen bu sonuç, hidrojen bağının, bu gruplar üzerinden gerçekleştiğini teyit etmiştir. Hidrojen bağı, MSA-T, MFN-T, BZD-T bileşiklerinde amin grubu N-H titreşimini, Aksitinib, Sorafenib ve Sunitinib bileşiklerinde amid grubu N-H titreşimini önemli derecede değiştirmiş, buna karşılık Gefitinib, Erlotinib ve Lapatinib bileşiklerinin titreşim frekanslarında büyük bir değişim görülmemiştir. Aminoasit birimlerinde ise, hidrojen bağı etkileşimi sonrası en yüksek frekans kayması amin gruplarındaki N-H titreşimlerinde görülmüştür.
Özet (Çeviri)
In this study, the tyrosine kinase inhibitors, known anti-cancer as drugs (Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Aksitinib, Sorafenib, Sunitinib, methane sulfonamide (MSA-T), morpholine (MFN-T) benzamide (BZD-T) derivative) were studied from theoretical and vibrational spectroscopic point of view. The conformer analyses were performed to illuminate the geometries of compounds and the most stable molecular geometries with possible conformations were determined. The potential energy curves and barriers were discussed. Intramolecular charge transfers were determined by NBO Analyses and intramolecular hydrogen bonds were investigated. Calculations were carried out by the aid of Gaussian 09 program using DFT/B3LYP/631G (d,p) method. The vibrational spectra of the most stable structures were calculated by two different basis sets (631G (d, p) & 6311++G(d,p)) and the Potential Energy Distributions (PED's) were obtained by VEDA4 program. The common vibrational frequencies of the compounds, inhibiting each receptor family, were determined. The calculated results were compared with the experimental data and R2 & RMS values were determined. Since the compounds are present in body fluids as water soluble form, the calculations were also executed in the aqueous solvent phase. It was concluded that the molecular structure was not changed upon the transition to the liquşd phase. The SCRF method and IEFPCM model were used in the solvent phase computations. Due to the large molecular structures of receptor-ligand systems, that make it difficult for the vibrational analysis, the geometry optimizations of ligand and aminoacid by hydrogen bonded were done. ONIOM method were used in the calculations. The highest energy barrier in compounds was calculated during the rotation of amid bond. The significiant charge transfers of Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, MSA-T, MFN-T, BZD-T, Aksitinib, Sorafenib, Sunitinib were obtained from lone pair electrons of N to C-N and C=O bonds in quinazoline (NC-N), pyrmidine (NC-N), and amide groups (NC=O) resepctively. R2 values were calculated in the range of 0.9976-0.9998 for 631G(d,p) and 0.9974-0.9997 for 6311++G(d,p) respectively. The binding energies of the compounds with hydrogen bonded aminoacids were calculated at higher values than that of the other isolated aminoacids. The results confirmed that the hydrogen bonding was performed via these aminoacids. The hydrogen bonding influenced the vibrational frequencies of NH amine groups of MSA-T, MFN-T, BZD-T and the amide group NH vibrations of Aksitinib, Sorafenib and Sunitinib significantly, whereas it was not computated a high schift in the vibrational frequencies of Gefitinib, Erlotinib and Lapatinib. The highest shifting in aminoacid units after the hydrogen bonding interaction was detected in the amine group NH vibrations.
Benzer Tezler
- Bag-1 silencing enhanced cisplatin or paclitaxel-induced apoptotsis in MCF-7 breast cancer cells
Bag-1'ın susturulması MCF-7 meme kanseri hücrelerinde sisplatin ya da paklitaxel ile tetiklenen apoptozu arttırmaktadır
PELİN ÖZFİLİZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2013
Biyolojiİstanbul Teknik Üniversitesiİleri Teknolojiler Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY
DOÇ. DR. ELİF DAMLA ARISAN
- Vascular function in chronic end-organ damage: pharmacological characterization of vasomotor function in systemic vasculature
Kronik uç-organ hasarında vasküler fonksiyon: Sistemik damarlarda vazomotor fonksiyonun farmakolojik karakterizasyonu
NADİR ULU
Doktora
İngilizce
2009
Eczacılık ve FarmakolojiUniversity of Groningen (Rijksuniversiteit Groningen)Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ROBERT HENK HENNING
- Fungal kaynaklı bassiatin'in (3R,6R) meme kanseri hücre hatları üzerindeki etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of fungal-sourced bassiatin (3R,6R) on breast cancer cell lines
ERKAY ÖZGÖR
- Yeni sentezlenen flavonoid türevi bileşiklerin akciğer adenokarsinoma hücrelerinde jak/stat yolağı üzerinden antiproliferatif etkileri
Antiproliferative effects of new synthesized flavonoid derived compounds on jak/stat pathway in lung adeno carcinoma cells
HALUK ULUCA
Doktora
Türkçe
2020
BiyokimyaHatay Mustafa Kemal ÜniversitesiMoleküler Biyokimya ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MERAL URHAN KÜÇÜK
- Bazı 2-Sübstitüye-N-[4-(1-Metil-4,5-Difenil-1H-İmidazol-2-İl)Fenil] asetamid türevlerinin sentezleri ve antikanser aktivitelerinin araştırılması üzerine çalışmalar
Studies on the Synthesis and Anticancer Activity Investigation of Some 2-substitued-N-[4-(1-Methyl-4,5-Diphenyl-1H-Imidazole-2-yl)Phenyl] Acetamide Derivatives
YUSUF ÖZKAY
Doktora
Türkçe
2009
Eczacılık ve FarmakolojiAnadolu ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İLHAN IŞIKDAĞ