Geri Dön

Mülleryan aplazili Türk olgularda aday gen haritalama çalışmaları

Candidate gene mapping studies in Turkish patients with Mullerian aplasia

PDF İndir

  1. Tez No: 424667
  2. Yazar: DURKADIN DEMİR EKŞİ
  3. Danışmanlar: PROF. DR. ÖZGÜL ALPER
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Genetik, Tıbbi Biyoloji, Genetics, Medical Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2015
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Akdeniz Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 102

Özet

Mülleryan Aplazi (MA), diğer adlarıyla Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) Sendromu, Konjenital Uterus ve Vajina Yokluğu (CAUV; OMIM 277000); fallop tüpleri, uterus ve vajinanın üst 2/3'ünün konjenital aplazisi ile karakterize bir hastalıktır. İzole tip olan tip 1 ve renal, kardiyak, iskelet ya da işitme anomalilerinin eşlik ettiği tip 2 Mülleryan aplazi olmak üzere iki grupta sınıflandırılmaktadır. MA'nın insidansı, kadınlarda 1/4500 olarak belirlenmiştir. Poligenik ve multifaktöryal olduğu düşünülen hastalıkla ilgili aday gen çalışmaları sonuçları, henüz hastalığın genetik etiyolojisini tanımlamak için yeterli değildir. Kopya sayısı varyasyonları (CNV) olarak tanımlanan genomik mikrodelesyon ve mikroduplikasyonların belirlenmesi, hastalıkla ilişkili yeni aday genlerin belirlenmesi açısından son derece önemlidir. Çalışmamıza Mülleryan aplazi tanılı 66 olgu dahil edilmiştir. Olguların konvansiyonel sitogenetik analizi sonucu, hastalık etkeni olabilecek bir kromozomal abnormalite saptanmamıştır. 19 hastanın genomik DNA'sı, Affymetrix Cytoscan HD mikrodizin platformu ile CNV açısından taranmıştır. Dört hastada 1p31.1, 13p14.11 bölgelerinde mikroduplikasyon, 16p11.2, 16p13.3, Xq25 bölgelerinde mikrodelesyon saptanmıştır. CNV saptanan hastaların tamamı tip 1 Mülleryan aplazi tanılıdır. Hastalıkla ilişkili olabilecek resesif varyasyon bölgelerinin belirlenmesi için homozigosite analizi yapılmıştır ancak, ortak bir homozigot bölge tespit edilememiştir. CNV çalışmalarının yanı sıra, hastalıkla bugüne kadar en iyi ilişkilendirilen Wingless-type MMTV integration site family, member 4 (WNT4, NM_030761.4) geni ve belirlenen olası aday genlerin dizi analizi çalışmaları yapılmıştır. Toplamda 12 genin tüm ekzonları ve ekzona yakın intronik bölgelerin dizi analizinin yapıldığı çalışmamızda, Hepatosit Nüklear Faktör 1 beta (HNF1B, NM_000458.2) geni intron 2 bölgesinde c.545-49_50insTGTC (n=5), intron 8 bölgesinde c.1535+47_48insC (n=5) ve LIM Homeobox 1 (LHX1, NM_005568.3) ekzon 5 bölgesinde c.1162G>T (p.Ala388Ser) (n=5) varyasyonları saptanmıştır. Aile bireylerinin ilgili varyasyonlar açısından taranması ile, saptanan varyasyonların ailesel geçiş gösterdiği bulunmuştur. Ek olarak, LHX1 geninde saptanan p.Ala388Ser varyasyonunun, SIFT analizi aracılığıyla protein fonksiyonu üzerine etkisi,“tolere edilebilir”olarak bulunmuştur. Ayrıca, Family with Sequence Similarity 190, Member A (FAM190A/KIAA1680, NM_001145065.1) ve Katenin Alfa 3 (CTNNA3, NM_013266) genlerinde, sırasıyla c.2117A>G (p.Lys706Arg) (n=1), c.1732+13C>T (n=1) varyasyonları saptanmıştır ancak varyasyonların doğrulanması gerekmektedir. Mülleryan aplaziden sorumlu gen ya da genlerin bulunması ile ilgili çalışmamız devam etmektedir. Daha çok sayıda Mülleryan aplazili bireyde yapılacak CNV analizi, homozigosite haritalaması ve olası aday genlerin dizi analizi, hastalığın moleküler temellerinin aydınlatılması açısından önem kazanmaktadır. Elde edilecek bulgular, konjenital kadın üreme sistemi anomalilerinin tanı ve tedavisine yardımcı olabilecektir.

Özet (Çeviri)

Müllerian Aplasia, in other words Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser Syndrome or Congenital Absence of Uterus and Vagina (CAUV; OMIM 277000) is characterised by congenital agenesis of uterus, cervix and upper two-thirds of the vagina which is the second most common cause of primary amenorrhea. Müllerian aplasia is classified in two groups; type 1 is isolated form, type 2 is syndromic form accompanied by renal, cardiac, skeletal and hearing anomalies. The incidence of the disease is determined as 1/4500. Candidate gene analysis studies are still insufficient to reveal genetic etiology of Müllerian aplasia which is thought to be polygenic and multifactorial. Detection of copy number variations (CNVs) including genomic microduplications and microdeletions is extremely important in terms of determining new candidate genes related to the disease. In our study, 66 patients who were diagnosed with Müllerian aplasia were included. There is no chromosomal abnormality which may contribute to the disease. Genomic DNA of 19 patients were screened for revealing CNVs by Affymetrix Cytoscan HD microarray platform. Microduplications at 1p31.1, 13p14.11 and microdeletions at 16p11.2, 16p13.3, Xq25 were detected in four patients who were diagnosed with type 1 Müllerian aplasia. Homozygosity analysis was performed to reveal genomic regions that have susceptibility for recessive variations. But, there is no common region detected. Wingless-type MMTV integration site family, member 4 (WNT4, NM_ 030761.4) is the only well-characterized causative gene for Müllerian aplasia. Sequence analysis of exonic and intronic regions close to exon boundaries of WNT4 and possible candidate genes (total number of 12 genes) was performed. Variations of c.545-49_50insTGTC (n=5) in the intron 2, c.1535+47_48insC (n=5) in the intron 8 of the Hepatocyte Nuclear Factor 1 beta (HNF1B, NM_000458.3) gene and c.1162G>T (p.Ala388Ser) (n=5) in the exon 5 of the LIM Homeobox 1 (LHX1, NM_005568.4) gene were detected. Familial transmission of the detected variations has been found by screening the family members. In addition, effect of the p.Ala388Ser variation in the LHX1 gene on protein function was predicted“tolerable”by SIFT analysis. c.2117A>G (p.Lys706Arg) (n=1) and c.1732+13C>T (n=1) variations were detected respectively in the Family with Sequence Similarity 190, Member A (FAM190A/KIAA1680, NM_001145065.1) and Catenin Alpha 3 (CTNNA3, NM_013266) genes also, but these variations need to be confirmed. Our study on identification the gene or genes related to the Müllerian aplasia is still going on. Performing CNV analysis, homozygosity mapping and sequence analysis of possible candidate genes in a larger group of individuals with Müllerian aplasia is important for the elucidation of the molecular basis of the disease. Final data may help in the diagnosis and treatment of congenital female reproductive system anomalies.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    359659

    Mülleryan agenezi olgularında folikül stimule edici hormon reseptör (FSHR)genotiplerinin klinik verilerle ilişkisinin değerlendirilmesi

    Evaluating the association between clinical spectrum and follicule stimulating hormone receptor (FSHR) genotypes in mullerian agenesis cases

    ASLI BİLEKDEMİR

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2014

    Kadın Hastalıkları ve DoğumAkdeniz Üniversitesi

    Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MÜNİRE ERMAN AKAR

  2. Tez No

    272832

    Uterin Septum'lu olgularda histeroskopik septum insizyonu sonrası gebelik sonuçları

    The pregnancy results after hysteroscopic septum incision at the cases with Uterine Septum

    ASLI ALTINORDU ATCI

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2010

    Kadın Hastalıkları ve DoğumÇukurova Üniversitesi

    Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. LEVENT TOKSÖZ

  3. Tez No

    891524

    Benign ve malign endometrial dokuda anti-mülleryan hormon reseptör Tip 2 ekspresyonunun prospektif olarak karşılaştırılması

    Prospective comparison of anti-mullerian hormone receptor Type 2 expression in benign and malignant endometrial tissue

    MURAT YAZGAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Kadın Hastalıkları ve DoğumSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. FATMA NURGÜL TAŞGÖZ

  4. Tez No

    324333

    Histerektomi yapılan olgularda over rezervinin anti mülleryan hormon ve diğer belirteçler ile incelenmesi

    Investigation ovarian reserve in patients undergoing hysterectomy with anti-mullerian hormone and other markers

    RAMİN GALANDAROV

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2012

    Kadın Hastalıkları ve Doğumİstanbul Üniversitesi

    Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ABDULLAH TURFANDA

  5. Tez No

    236442

    Yardımcı üreme teknikleri ile tedavi edilen olgularda anti mülleryan hormon düzeyinin kötü over yanıtını belirlemedeki tanısal değeri

    The diagnostic value of amh levels in the prediction of poor ovarian response in assisted reproductive technique cycles

    MEHMET FIRAT MUTLU

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2009

    Kadın Hastalıkları ve DoğumGazi Üniversitesi

    Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MEHMET ERDEM

Geri Dön