Translasyonel bireye özgü bir tedavi modeli olarak dediferansiye kondrosarkomlarda in vitro ilaç direncinin nanopartikül bağlı hedeflenmiş moleküllerle aşılması
Overcoming in vitro drug resistance with nanoparticle-bound targeted molecules in dedifferentiated chondrosarcomas as a translational personalized treatment model
- Tez No: 458324
- Danışmanlar: PROF. DR. İLHAN ÖZTOP
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Onkoloji, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2016
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 75
Özet
Kondrosarkom, en sık görülen ikinci malign kemik tümörüdür. Alt tipleri arasında en kötü sağkalım oranına sahip olan çeşidi dediferansiye kondrosarkomdur. Kondrosarkomlarda kemoterapi ve radyoterapi direncinin sık görülmesinden dolayı, ana tedavi olarak cerrahi müdahale kullanılmaktadır. Bu direncin nedenleri olarak, ekstraselüler matriksin yoğunluğunun fazla olması, hücre bölünmesinin az olmasından ötürü hücre siklusu hedefli ilaçların az etki göstermesi ile zayıf vaskülarite sonucu ilacın hedef bölgelere ulaşamaması ve çoklu ilaç direnci (multi-drug resistance, MDR) gen ekspresyonunun artmasıyla P- likoprotein ekspresyonunun artmasından ötürü hidrofobik ilacın hücreden dışarıya atılması gösterilmektedir. Bu direnç, kondrosarkom sağkalım sürelerindeki başarısızlığın temel nedenidir. Bu durum, özellikle en kötü sağkalım oranlarına sahip olan dediferansiye kondrosarkomda, başarısızlık oranlarını arttırmaktadır. Bu çalışmada, MDR1 ekspresyonunun regülatörlerinden biri olan, pregnane X receptor (PXR)'nin güçlü ve spesifik agonisti olduğu bilinen rifampin uygulaması ile MDR1 ekpresyonu arttırılarak, MDR1 ekspresyon artışı ilişkili direnç, nanopartikül bağlı ilaç olan lipozomal doksorubisin ile aşılmaya çalışılmıştır. Dediferansiye kondrosarkomda lipozomal doksorubisin kullanımı, doksorubisine oranla daha az olmakla birlikte, hücre çoğalmasını inhibe etmiştir. Aynı zamanda, IC50 dozundan düşük dozlarda bile apoptotik etki gösterilmiştir. Ancak, efflux proteini ekspresyonu arttırılarak sağlanan direncin aşılmasında etkin bulunmamıştır. Ayrıca, aynı çalışma üç boyutlu pellet modelinde de uygulanmış ve üç boyutlu yapının iki boyutluya göre daha dirençli olduğu saptanmıştır. Burada, oluşan ilaç direncinin efflux protein ekspresyonundan başka nedenleri de olabileceği gibi; lipozomal taşıyıcıların ortam şartlarına bağlı olarak değişen salınım mekanizmaları da etkin olabilir. Bu açıdan, araştırma modelimizde doksorubisinin farklı nanotaşıyılar ile enkapsüle edilerek çalışılması planlanmıştır. Ayrıca, nanopartikül dizaynında dirence neden olan diğer faktörlerin de paralel olarak değerlendirildiği kapsamlı bir çalışmanın yapılması önerilmektedir.
Özet (Çeviri)
Chondrosarcoma is the second most recent malignity of bone. Among its subtypes dedifferentiated chondrosarcoma has the worst survival rates. Because of resistance to chemo- nd radiotherapy, surgery is the main treatment option in chondrosarcoma. Intense extracellular matrix, slow cell division, poor vascularity and increased activity of multi-drug esistance (MDR) pump have reported as reasons of resistance. This resistance is the main reason of the poor survival rates. Especially, dedifferentiated chondrosarcoma, survival rate of which is the worst increases the failure rates. In this study, we tried to overcome the resistance associated with MDR1 expression by increasing the expression of MDR1 by administration of rifampin, a potent and specific agonist of pregnane X receptor (PXR), one of the regulators of MDR1 expression, with a nanoparticle-bounded drug liposomal doxorubicin. The use of liposomal doxorubicin in the dedifferentiated chondrosarcoma inhibited cell proliferation, however it was less effective than doxorubicin. At the same time, apoptotic effects were shown even at lower doses than the IC50 dose. However, it wasn't found to be effective in increasing resistance acquired with increased expression of efflux protein. Here, as well as the drug resistance may have other causes than efflux protein expression, release mechanisms that vary depending on the ambient conditions of liposomal carriers may also be effective. In this respect, it has been planned in our standardized research model to encapsulate doxorubicin with different nanostructures. In addition, it is recommended to perform a comprehensive study in which other factors causing resistance are evaluated in nanoparticle design.
Benzer Tezler
- Farklı periodontal durumlarda dişeti oluğu sıvısında WNT-5a, sFRP5, Il-8, RANKL ve OPG düzeylerinin karşılaştırılması
Comparison of gingival crevicular fluid WNT-5a, sFRP5, Il-8, RANKL and OPG levels in different periodontal situations
MÜSLÜME GÜNEŞ
Diş Hekimliği Uzmanlık
Türkçe
2021
Diş HekimliğiSelçuk ÜniversitesiPeriodontoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İSMAİL MARAKOĞLU
- İnsanda paternal mitokondriyal DNA geçişinin moleküler temeli ve gelişimsel mitokondri eliminasyonunun izlenmesi
Molecular basis of paternal mitochondrial DNA transmission and monitoring of developmental mitochondria elimination in human
CANDAN EKER
Doktora
Türkçe
2018
Biyoteknolojiİstanbul ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TUBA GÜNEL
- Spinal müsküler atrofi hastalarının fibroblast kültürlerinde mikrotübül stabilitesinin araştırılması
Investigation of microtubule stability in fibroblast cultures of spinal muscular atrophy patients
PELİN ZOBAROĞLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Tıbbi BiyolojiHacettepe ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ GAMZE BORA
- DNA metiltransferaz ve metil bağlayan bölge proteinlerini hedefleyen miRNA gen polimorfizmlerinin akciğer kanseri ile ilişkisinin belirlenmesi
Determination of association between polymorphisms of miRNA genes targeting dna methyltransferases and methyl binding proteins with lung cancer
CANSU ÖZBAYER
Doktora
Türkçe
2014
Tıbbi BiyolojiEskişehir Osmangazi ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İRFAN DEĞİRMENCİ