Modeling and simulation of processes regulating protein binding in various environments
Çeşitli ortamlarda protein bağlanmasının modellenmesi ve simulasyonu
- Tez No: 461038
- Danışmanlar: PROF. DR. CANAN ATILGAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Bilim ve Teknoloji, Biyofizik, Science and Technology, Biophysics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Sabancı Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Malzeme Bilimi ve Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 173
Özet
Proteinlerin farklı formları arasında üç boyutlu yapı geçişlerinin olması, proteinlerin kinetik ve termodinamik özellikleri açısından elzemdir. Protein üç boyutlu yapıları arası değişim; aktif bölgenin esnekliği, ilmek bölgelerinin yerel hareketleri ve uzak sarsımların başlattığı alosterik cevap gibi etmenlerle tetiklenebilir.Bizim görüşümüze göre, üç boyutlu yapı esnekliği ve alosterik düzenlemeler; protein kararlılığı, hassas özgüllük ve enzimlerin katalitik akvitiesine katkı gösteren önemli elementlerdir. Geniş çaplı alosterik düzenlemelerin, serbest enerji tepelerinin farklı alanlarına tekabül eden üç boyutlu yapı değişimlerini kontrol eden bazı kritik noktaları içerdiği düşünülmektedir. Tezin ilk kısmında, Etki-Tepki Taraması (ETT) ve bu metotla ilintili elastik ağyapı modeli; 25 önemli protein-protein kompleksinin bağlı halinden ayrılmış haline geçişine sebep olan anahtar amino asitleri tahmin etmekte kullanıldı. Protein çiftlerinden oluşan bir grupta, fonksiyonel bölgelerin protein yapı yüzeyine dağıldığını; diğer grupta ise mühim amino asitlerin çok özgül bazı bölgelere gizlendiğini bulduk. Tanımlanmış amino asitlerde zengin bir korunum ve değişkenlik gözlemledik; bu durumu, amino asitlerin elektrostatik potansiyel dağılımları etkileyebilmeleri ve sarmal-ilmek-sarmal motiflerindeki varlıkları ile ilişkilendirdik. Tezin ikinci kısmında; ferrik iyonları yüksek çekim kuvveti ile dolaşıma taşıyan ve reseptörle endositoz vasıtasıyla hücrelere teslim eden insan transferinin (hTf) dinamiğine bir açıklama getirdik. Toplam üç mikrosaniye uzunluğundaki moleküler dinamik (MD) benzetimleriyle, demir ayrılma sürecinden evvel ve müteakip büyük üç boyutlu yapı değişimlerini betimleyerek, pH ve tuz etikisini araştırdık.ETT kullanarak; yalnızca hTf, ve onun insan ve bakteri reseptörleri ile olan komplekslerinde; yerel minimumlarda oluşan dinamiklerin, genel ve büyük ölçekli üç boyutlu yapı değişimleri ile ilgili bilgi verdiğini gösterdik.Bizim çalışmamız, hTf demir bağlanma ve salınım dinamiklerine moleküler seviyede bir anlayış getirmekte; ve bu çevirimdeki her olaya direkt katılan amino asitleri bulmaktadır. Tezin üçüncü kısmında; çok yönlü bir enzim olan, hücre büyümesinde elzem bir role sahip ve dihidrofolat (DHF) ligantı ile rekabetçi ve inhibe edici bir yapı gösteren bazı ilaçların hedefi dihidrofolat redüktazı (DHFR) tartıştık. Escherichia coli DHFR'ının yabanıl (WT) ve L28R hayatta kalan mutant yapılarını; substrat ve inhibitör (trimetoprim) varlığında karakterize ettik. Üç boyutlu yapı uzayına, DHRF ilmeğinin katalitik alakasına ve aktif bölge yakınındaki hidrojen bağı dağılımlarına karar vermek için kapsamlı MD benzetimleri kullandık. Bu çalışma DHFR mutantlarının trimetoprim direnci geliştirmesinin moleküler mekanizmalarına genel bir çerçeve oluşturmaktadır.
Özet (Çeviri)
Conformational changes between structurally different forms of proteins are essential for their equilibrium and kinetic properties. Multiple conformers of the protein scaffolds are triggered by flexibility of the active site, local motions of the loops or allosteric response initiated by distal perturbations. It is our view that the conformational plasticity and allosteric regulations are essential contributors to protein stability, precise specificity and catalytic activity of the enzymes. The large-scale allosteric regulations are believed to involve some critical sites that mediate the conformational movements between different regions of the free energy landscape. In the first part of the thesis, we have employed Perturbation- Response Scanning (PRS) method unified with elastic network models to predict key residues that induce the dissociated state of 25 non-redundant protein-protein complexes over their bound states. We find that for a group of protein pairs, the functional sites are scattered on the protein surface while for another group the important residues are mainly confined to highly specific regions. We observe a rich mixture of both conservation and variability within the identified residues which we relate to their ability to alter the electrostatic potential distributions and their presence in helix-turn-helix motifs. In the second part of the thesis, we to provide insights into the dynamics of human transferrin (hTf) that transports ferric ions in blood stream with a high affinity and delivers them to cells via receptor mediated endocytosis. We study the effect of pH and salt via molecular dynamics (MD) simulations of total 3 μs, delineating large conformational changes occurring before and after the iron release process. Via PRS, we show that dynamics within a selected local minimum can lend clues on the global, large scale conformational transition of hTf alone and in its complexes with the human and bacterial receptors. Our studies provide a molecular level understanding of the full cycle of hTf-iron binding-release dynamics while resolving residues directly participating in each event in the cycle. In the third part of the thesis, we discuss the dynamics of dihydrofolate reductase, a ubiquitous enzyme with an essential role in cell growth and an important target by several drugs that act as inhibitors by competing with the ligand, dihydrofolate (DHF). We characterize Escherichia coli DHFR in its wild type (WT) and L28R survivor mutant in the presence of the substrate and its inhibitor (trimethoprim). We use extensive MD simulations to determine the conformational space, catalytic relevance of DHFR loop dynamics and hydrogen bond distributions near the active site. The study lays the framework to study the molecular mechanisms that control DHFR mutants conferring resistance to trimethoprim.
Benzer Tezler
- Designing of selective and potent inhibitors against histone deacetylase enzymes (HDAC6 VE HDAC10) via in silico screening and molecular modeling techniques for the treatment of cancer
Kanser tedavisi için siliko tarama ve moleküler modelleme teknikleri ile histon deacetilaz enzimlerine (HDAC6 VE HDAC10) karşı seçici ve etkili inhibitörlerin tasarlanması
NAZ MİNA MERT
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
BiyomühendislikKadir Has ÜniversitesiHesaplamalı Biyoloji ve Biyoinformatik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KEMAL YELEKÇİ
- Dynamic modeling of erk signaling pathway: Sensitivity, bistability and oscillations
Başlık çevirisi yok
MOHAMMADREZA YASEMI
Yüksek Lisans
İngilizce
2017
Kimya MühendisliğiKoç ÜniversitesiKimya ve Biyoloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZİYA YAMAN ARKUN
- Üç farklı durumdaki G proteini alfa altbiriminin üçüncül yapısının benzeşim modellemesi ve moleküler dinamik simülasyonu ile incelenmesi
Investigating the tertiary structure of ALPHA subunit of the G protein in three different states using homology modelling and molecular dynamics simulation
AYDIN KARAGÖZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
BiyofizikMarmara ÜniversitesiBiyofizik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ CEVDET NACAR
- In silico design of hERG non-blocker compounds with retained pharmacological activity using multi-scale molecular modeling applications
hERG bloker olmayan farmakolojik aktivitesi korunmuş bileşiklerin çok boyutlu moleküler modelleme uygulamaları ile in siliko tasarımı
GÜLRU KAYIK
Doktora
İngilizce
2017
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURCAN TÜZÜN
DOÇ. DR. SERDAR DURDAĞI
- In vitro and in silico investigation of NFIB-SUMO interactions
NFIB-SUMO etkileşimlerinin in vitro ve in silico olarak incelenmesi
AYBERK ÖZKAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ASLI KUMBASAR