Computational and experimental approaches to develop minocycline imprinted hydrogels and determination of their drug release performance
Hesaplamalı ve deneysel yaklaşımlarla minosiklin baskılı hidrojellerin geliştirilmesi ve ilaç salım performanslarının değerlendirilmesi
- Tez No: 465413
- Danışmanlar: PROF. DR. FATMA SENİHA GÜNER
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Polimer Bilim ve Teknolojisi, Polymer Science and Technology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Polimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 81
Özet
Bu tezin amacı; göz tansiyonu, göz kuruluğu, kornea neovaskülarizasyonu gibi göz hastalıklarının tedavisinde ilaç salım özelliği taşıyan kontakt lens için uygun hidrojeller geliştirmektir. Hidrojeller yüksek su tutma kapasitesine sahiptir ve biyomalzeme olarak kullanılmaktadır. Hidrojellerin yüksek oksijen geçirgenliği ve uygun kırımım indisine sahip olmalarından dolayı, kontakt lenslerde kullanılmaktadırlar. Kontakt lensler görme bozukluklarının düzeltilmesinde, göz renginin değiştirilmesinde, ya da kornea hastalıklarının tedavisinde kullanılmaktadır. Göz hastalıklarının tedavisinde göz damlaları ve merhemler etkin bir şekilde kullanılmaktadır. Kullanılan ilacın derişimi ve gözde tutulma süresi tedavinin etkili olabilimesi için önem taşımaktadır. Göz damlaları yaklaşık olarak %1-7 oranında gözde absorplanırken geri kalanı kan dolaşımına katılmakta ya da gözün dışına taşarak bir miktar ilaç boşa gitmektedir. Göz damlalarının kornea tabakalarına yeterli miktar da etki etmediğinden dolayı düşük ilaç biyorarlanımı oluşmaktadır. Yüksek dozlarda uygulanan ilaç ise kornea üzerinde toksik etki yaratmaktadır. Bu çalışmanın amacı şu anda kullanılan kornea neovaskülarizasyon tedavi yöntemlerindeki negatif etkileri ortadan kaldırmaktır. Moleküler baskılama polimer üzerinde büyük ya da küçük moleküle ait ilgili bölgeler yaratmak için kullanılan bir tekniktir. Moleküler baskılama yöntemi ile sentezlenmiş polimerler üzerinde bulunan boşluklar sayesinde hedef moleküle karşı seçicilik özelliği göstermektedir. Bu şekilde istenen moleküllerin hidrojel üzerine tutulumu baskılanmamış hidrojele oranla artış göstermektedir. Günümüzde moleküler baskılama teşhis, biyoayırma, sensör, protein immobilizasyonu gibi alanlarda uygulanmıştır. Kontrollü ilaç salımı üzerinde yapılan bilimsel çalışmalarda ise moleküler baskılama yönteminin avantajları keşfedilmiştir Bu çalışmada kontrollü ilaç salımında kullanılmak üzere hidrojel sentezi gerçekleştirilmiştir. Kontrollü salınım sistemlerinde etkin maddenin belirli aralıklarla bölgesel olarak önceden belirlenmiş oranlarda salınım yapmasıdır. Moleküler baskılama yöntemiyle ilaç yüklenen hidrojellerin ilaç yükleme salım çalışması yapılmıştır. Bu yöntem ile hedef moleküle karşı seçici özellikte boşluklara sahip hidrojeller oluşturulmuştur. Baskılanmak üzere minosiklin ilacı seçilmiştir. Çalışma hesaplamalı ve deneysel olmak üzere iki grupta yapılmıştır. Bilgisayarlı hesaplama ile monomerlerin seçimi ve monomer-ilaç etkileşimleri belirlenmiştir. Deneysel çalışmada, ilaç baskılı hidrojellerin sentezlenmiş, karakterize edişlmiş ve ilaç salım performansları belirlenmiştir. Hidrojellerin sentezinde kullanılmak üzere seçilebilecek fonksiyonel monomerler akrilik asit (AA), metakrilik asit, itakonik asit, 1 N etilakril amid, 1 N isopropil akril amid ve hidroksimetil akril amid olarak belirlenmiştir. Bu adaylar arasından iyi bir bir moleküler baskılama için uygun monomerlerin belirlenmesinde moleküler dinamik (MD) simülasyonları kullanılmıştır. MD hesaplamaları Materials Studio Forcite modülü ile yapılmıştır. Fonksiyonel monomer:minosiklin sitokiyometrik oranı deneylerdeki gibi 16:1 oranında alınmıştır. 5 nanosaniye uzunluğundaki MD çalışmaları 298 K'de gerçekleştirilmiş olup; sabit molekül sayısı, sabit hacim, sabit sıcaklık (NVT) şartlarında çalışılmıştır. Elektrostatik etkileşimler için 12 Å uzaklık alınmıştır. MD simülasyonları sonucunda itakonik asit ve hidroksimetil akrilamid minosiklin ile en iyi etkileşime sahip olan monomerler olarak belirlenmiştir. Ancak akrilik asit de minosiklin baskılaması için uygun bir monomer olarak görünmektedir. Prepolimerizasyon basamağında çapraz bağlayıcı oranının monomer-kalıp molekül arasındaki etkileşime etkisi MD çalışmaları ile belirlenmiştir. MD sonuçlarına göre, çapraz bağlayıcı-minosiklin etkileşimi çapraz bağlayıcı oranına bağlı olarak değişmektedir. Bu etkileşimler, deneysel sonuçlarla da desteklenmiştir. Çalışmanın deneysel kısmında, minosiklin baskılı ve baskısız hidrojeller sentezlenmiştir. %1, 2 ve 3 olmak üzere farklı çapraz bağ oranları çalışılmıştır. Hidrojel sentezinde ana zincir olarak hidroksi etil metakrilat (HEMA), fonksiyonel monomer olarak AA, çapraz bağlayıcı olarak etilen glikol dimetakrilat (EGDMA) kullanılmıştır. Isıl başlatıcı olarak 2,2'-azobis(2,4-dimethyl-pentanenitrile) (Vazo52) seçilmiştir. Kalıp molekül olarak minosiklin baskılanmıştır. Sentez 45 ºC'de 24 saat boyunca serbest radikalik polimerizayon yöntemi ile yapılmıştır. Hidrojeller kaynar suda yıkanarak reaksiyona girmeyen monomerler temizlenmiştir. Daha sonra baskılanmış hidrojeller minosiklin moleküllerinden uzaklaştırılması için oksalik asit : asetonitril : metanol (hacimce 65:15:20) yıkama çözeltisi ile 24 saat süre ile yıkanmıştır. Sonrasında 24 saat metanol ile yıkanan hidrojeller 3 gün boyunca etüvde 37 ºC'de kurutulmuştur. Sentezlenen hidrojellerin yapısal karakterizasyonu Fourier dönüşümlü kızılötesi (FT-IR) spektroskopisi ile yapılmıştır. Hidrojeller FT-IR sonuçlarına göre başarı ile sentezlenmiştir. Baskılı ve baskısız hidrojellerin şişme davranışları, yükleme ve salım sıcaklıkları olan 4 ºC ve 37 ºC'de gerçekleştirilmiştir. Her iki sıcaklıktada beklenildiği gibi çapraz bağlayıcı oranının artmasıyla hidrojellerin sudaki şişmesi azalmıştır. Hidrojeller 4 ºC ve 37 ºC'de farklı yüzde şişmelerine sahiptir. Sentezlenen hidrojellerin ısıl karakterizasyonu için diferansiyel taramalı kalorimetre (DSC) kullanılmıştır. Çapraz bağlayıcı oranının hidrojellerin ısıl davranışlarını etkilediği belirlenmiştir. Baskılanmış ve baskılanmamış hidrojellerin her ikisinde de camsı geçiş sıcaklıkları (Tg) çapraz bağlayıcı oranının artmasıyla artmıştır. Hidrojeller 4 ºC'de ilaç ile yüklenmiştir ve ilaç salım performanslarına % 0,9 NaCl çözeltisi (saline çözeltisi) içinde 37 ºC'de bakılmıştır. Çıkan sonuçlara göre %2 ve 3 oranında EGDMA içeren hidrojeller moleküler baskılanma özellikleri göstermektedir. Bu sonucun nedeni MD çalışmaları ile açıklanmıştır. Buna göre, %2 ve 3 oranında EGDMA içeren sistemlerde, AA asit ve ilaç arasındaki etkileşimlerin frekansı ve yoğunluğu %1 EGDMA çalışmalarına göre daha yüksektir. Bu nedenle, bu hidrojellerin baskılanma faktörü (IF) 1'den büyük olup, ilaç salım performansı baskılanmamış hidrojellere göre daha yüksektir. Ayrıca, %1 EGDMA oranına sahip hidrojele göre, %2 ve 3 EGDMA oranına sahip hidrojeller daha fazla miktarda minosiklin molekülü ile yüklenebilmiştir.
Özet (Çeviri)
The main purpose of this thesis is to produce new formulations for contact lens synthesis which have a wide user group nowadays and that are used in the correction of visual defects and to develop suitable hydrogels for contact lenses that are featured of drug release in the treatment of chronic eye diseases such as eye pressure, xerophthalmia, and corneal neovascularization. Contact lenses are most commonly known as optical instruments that are used for cosmetic or therapeutic purposes to eliminate visual disorders. Contact lenses in today's world are made of hydrogel materials, and their soft structure provides ease of use. Biocompatibility of hydrogels with other biomaterials are higher because of their high-water content and chemical properties. Besides the contact lenses; controlled drug delivery systems, wound dressings, regenerative tissue scaffolds, organ linings, membranes with biosensor, microfluidic valves, and absorbents are set a good example for other hydrogel applications. In this study, hydrogel syntheses with high biocompatibility that can be used in contact lens applications are performed. According to the recent studies, newly developed contact lenses are planned to use in the treatment of various diseases. In this study, drug release characteristics of drug loaded hydrogel by using absorption and imprinting methods were investigated. In this study, molecular imprinting method was used to produce hydrogels with controlled drug delivery characteristics. In this study, the minocycline molecule was selected as the target molecule to be imprinted. A computerized calculation method was used in order to select suitable monomers for the synthesis of hydrogels carrying drug-delivery characteristic. By the help of molecular simulation method, the interactions of expensive and rare monomers and drug molecules are calculated, then appropriate monomer is selected. Molecular dynamic (MD) method was used in the molecular simulation stage. Functional monomers that may be selected for use in the synthesis of hydrogels include acrylic acid (AA), methacrylic acid, itaconic acid, 1 N ethyl acryl amide, 1 N isopropyl acryl amide, and hydroxymethyl acryl amide. MD calculations were done with the Materials Studio 5 Forcite module. The total simulation period is 5 nanoseconds. As a result of MD studies, it is clearly seen that itaconic acid and hydroxyethyl acrylamide monomers have the best interactivity with the minocycline molecule. The effect on the interaction between the monomer-mold molecule on the prepolymerization step of the cross-linking ratio was investigated by MD studies. In this stage of the study, experimentally applied monomer ratios were inserted into the simulation box and the cross linker - minocycline and functional monomer - interactions were investigated and compared with the experimental results. MD simulations have been conducted in the previously specified conditions. In the experimental part of the study, minocycline-printed and non-imprinted hydrogels were synthesized and then the effect of cross-linking ratio on the molecular imprinting method was investigated. Hydroxyethyl methacrylate (HEMA) was used as the main chain in the hydrogel synthesis, acrylic acid (AA) was used as the functional monomer, and ethylene glycol dimethacrylate (EGDMA) was used as the cross-linking agent. 2,2'-azobis (2,4-dimethyl-pentanenitrile) (Vazo52) was selected as the thermal initiator. It is imprinted to the minocycline polymer matrix as the mold molecule. Structural characterization of the synthesized hydrogels was conducted by Fourier transformed infrared (FT-IR) spectroscopy. According to FT-IR results, hydrogel synthesis was completed successfully. The swelling behaviors of imprinted and non-imprinted hydrogels were carried out at their loading and release temperatures of 4 °C and 37 °C. When the swelling behavior of hydrogels is investigated, it is clearly seen that temperature has no effect. Differential scanning calorimetry (DSC) was used for the thermal characterization of the synthesized hydrogels. Controlled drug delivery behavior of synthesized and characterized hydrogels are investigated. The drug loading capacities of the synthesized hydrogels were measured at 4 °C and the drug release performance was tested at 37 °C in 0.9% NaCl solution (saline solution) in order to apply the body image. The mechanism behind these findings was investigated by MD studies. Accordingly, in systems containing 2% and 3% EGDMA, the frequency and intensity of the interaction between AA acid and drug is higher than 1% EGDMA studies. According to the obtained loading and release data, hydrogel molecular imprinting properties with the ratio of 2% and 3% EGDMA are shown. In this ratio, the imprinting factor (IF) of the hydrogel that contains the EGDMA is greater than 1 and the drug release performance is higher than the non-imprinted hydrogel which contains 2% and 3% EGDMA.
Benzer Tezler
- Computational and experimental approaches to develop doxycycline imprinted hydrogels for contact lenses
Kontakt lens uygulamalarında kullanılacak doksisiklin baskılı hidrojellerin deneysel ve hesaplamalı yaklaşımlar ile geliştirilmesi
TUĞÇE İNAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
Polimer Bilim ve Teknolojisiİstanbul Teknik ÜniversitesiPolimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATMA SENİHA GÜNER
- Modeling and optimization of the PEM fuel cell catalyst layer
Başlık çevirisi yok
CANKUR FIRAT ÇETİNBAŞ
- Ekstrüzyona dayalı yapımda yeniden yapılandırma süreçleri için kavramsal bir çerçeve
A conceptual framework for the reconfiguration processes in extrusion-based making
HÜLYA ORAL KARAKOÇ
Doktora
Türkçe
2021
Mimarlıkİstanbul Teknik ÜniversitesiBilişim Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MERYEM BİRGÜL ÇOLAKOĞLU
- Solution-processed thin film deposition and characterization of multinarychalcogenides: Towards highly efficient Cu2BaSn(S,Se)4 solar devices
Solüsyon yöntemiyle sentezlenmiş çok elementli kalkojenitlerin ince film kaplama ve karakterizasyonu: Yüksek verimli Cu2BaSn(S,Se)4 bazlı güneş soğuran cihazlara doğru
BETÜL TEYMUR
Doktora
İngilizce
2022
EnerjiDuke UniversityMalzeme Bilimi ve Makine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. DAVİD B.MİTZİ
- Integrated computational and experimental studies of microalgal lipids production
Birleştirilmiş deneysel ve programsal, mikroalglerden biodizel ve kimyasal üretimi çalışması
MESUT BEKİROĞULLARI
Doktora
İngilizce
2017
Kimya MühendisliğiThe University of ManchesterKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CONSTANTINOS THEODOROPOULOS