Geri Dön

Development of novel tools for cancer diagnosis, prognosis and treatment using intra- or inter-species transcriptome meta-analysis

Tür içi ve türler arası transkriptom meta-analizi kullanılarak kanser teşhisi, prognozu ve tedavisi için yeni araçların geliştirilmesi

PDF İndir

  1. Tez No: 472911
  2. Yazar: HUMA SHEHWANA
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. ÖZLEN KONU KARAKAYALI
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Genetik, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2017
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
  10. Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 355

Özet

Geçtiğimiz yıllarda, ifade farklılığının analizi, hayatta kalma ya da ortak ifade olma açısından önemli gen setlerine, yolaklara ya da hastalık türü/kategorilerine ulaşabilmek için, dikkate değer miktarda çalışmada ve geniş data koleksiyonlarının meta-analizi ile gerçekleştirilmişitr. Ancak, bu çalışmalardan yeterince web temelli uygulama ya da databaz geliştirilmemiştir. Bu nedenle bu çalışmaların çoğu, belirlenmiş hipotezlerle sınırlı kaldığından toplanmış olan bu data, diğer araştırmacılar tarafından yeni hipotezlerin denenmesine imkân sağlamamaktadır. Bu tez çalışmasında transcriptomik meta-analiz stratejileri, kanser tedavisi ve teşhisi ve prognozundaki komplikasyonların çözülebilmesi için kullanılmıştır. Ayrıca, tek tip meta-analizle sınırlı olmayan üç farklı web-uygulaması da geliştirilmiştir. Bu bağlamda, kanserle ilgili ilgi çekici buluşların yanı sıra, yeni metodlar geliştirilmiş ve meta-analiz ve kanser alanlarında test edilmiştir. Tezin ilk bölümünde tezdeki kavramlar ile ilgili genel bir giriş bulunmaktadır. Tezin ikinci bölümünde, rapamycin ile değişen fare ve zebrabalığı transkriptomlarının arasındaki türler arası benzerlik ve farklılıkları ortaya çıkartmak için meta-analiz temelli yolak karşılaştırması yapılmıştır. Analiz her iki tür için de ribozomla ilişkili terimlerin anlamlı miktarda arttığını ancak proteazome'un anlamlı miktarda azaldığını göstermiştir. Zebrabalığı tüm genom duplikasyonuna uğramış bir organizmadır; bu tezde, rapamycin uygulaması sonucunda, genel olarak paralog gen çiftlerinin benzer hareket ettikleri sonucuna ulaşılmıştır. Buna ek olarak, pek çok GEO zebrabalığı datasetinde paralog çiftlerin davranışlarını incelemeye imkan sağlayan CompariZome isimli bir online veritabanı geliştirilmiştir. CompariZome ile, zebrabalığı datasetleri, benzeri insan datasetleri ile karşılaştırılabilmektedir. Tezin üçüncü bölümünde, Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) dataseti kullanılarak CDH1, HNF4A ve GRHL3 genleri arasındaki korelasyon ve anlamlı ilişki, meme kanseri ve epitelyal kanserler için ortaya çıkartılmıştır. Bu sonuçlar, modül içinde korelasyon olduğunu göstermiş olup CCLE dataseti kullanılarak gerçekleştirilen meta-analizlerin gücünü ortaya koymuştur. Tezin dördüncü bölümünde, bir kolinerjik reseptör altbirimi olan CHRNA5'nın, epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) ve epitelyal değişim, TP53 induksiyonu ve östrojen (E2) sinyal yolları ile ilişkisini, meme kanserinde ortaya çıkarmak amaçlanmıştır. İn-vivo ve in-vitro datasetlerinin meta-analizi, CHRNA5 ve onunla pozitif korelasyon gösteren genlerin E2 yolağının ikincil hedefleri olduğunu, ER- meme kanseri hastalarında bu genlerin ifade miktarlarının arttığını ve bu artışın kötü prognoz belirtisi olduğunu göstermiştir. Fonksiyonel anotasyon çalışması, CHRNA5 ve onunla ilişkili protein ağının proliferasyon yolakları ile de ilişkili olduğunu ortaya çıkartmıştır. Bu çalışmada kullanılan farklı kohortların meta-analizi sayesinde E2S (Östrojenden (E2) Hayatta Kalıma) isimli bir veritabanı geliştirilmiştir. Bu veritabanı, kullanıcının herhangi bir genin E2 temelli değişimini, Östrojen Reseptörü (ER) ile regülasyonunu, prognostik önemini ve işlevsel anotasyon ile birlikte beraber ifade olduğu genler ağını analiz etmesine imkân sağlamaktadır. Beşinci bölümde, insandaki bir paralog çiftinin, yani mineralkortikoid ve glukokortikoid reseptörlerinin (MR ve GR), meme kanserindeki korelasyonu ve deregülasyonu incelenmiştir. Farklı normal/tümör datasetlerinin meta analizi ile iki genin de meme kanserinde ifade seviyesinin azaldığı ve birbirleri ile yüksek pozitif korelasyon gösterdikleri ortaya çıkarılmıştır. Ancak, deregulasyon analizi sonuçları, MR ve GR genlerinin ifadesinin normal meme dokusunda daha sıkı kontrol edildiğini göstermiştir. Bunun nedeni, regülasyonun kanserleşme başlangıcı ile kaybolması olabileceğidir. İstenilen genin meme kanseri dokusundaki ifadesi ve ilgili iki genin normal meme ve meme kanseri dokusundaki korelasyonu ve deregulasyonunu analiz etmeye imkân sağlayan, DualExpBC isimli bir diğer Shiny veritabanı geliştirilmiştir. Bu tezle, potansiyel teşhis, prognoz ve biyogösterge belirlemek için türler arası ve tür içi transkriptom karşılaştırması ve meta-analizi yapan yeni araçlar ve metodlar geliştirilmiştir.

Özet (Çeviri)

In the past decades, a considerable number of studies have performed meta-analysis on large data collections to prioritize sets of genes, pathways or types/categories of disease focusing on either differential expression, survival analysis, or co-expression networks. However, not many web applications or databases have been developed from these studies thus findings largely remained restricted to the addressed questions and it was not possible for other researchers to use the collected data for the evaluation of novel hypotheses. In this thesis, transcriptomic meta-analysis strategies have been applied to untangle complexities in multiple aspects of cancer research including treatment, diagnosis, and prognosis. Furthermore, three different web-tools have been developed which are not limited to a single type of meta-analysis. In this context, in addition to interesting cancer related findings, novel methodologies have been proposed and tested in the field of meta-analysis and cancer research. First chapter of the thesis presented a general introduction on the concepts of the thesis. Second chapter focused on a pathway comparison strategy based on meta-analysis that was used to reveal concordant/discordant aspects of rapamycin-mediation on transcriptomes of zebrafish and mouse. Analysis has shown that ribosomal terms were significantly upregulated while proteasome was downregulated in both species. Zebrafish has undergone a whole-genome duplication event; I also found out that rapamycin treatment resulted in largely concordant behavior of duplicated gene pairs. In addition, an online database, CompariZome, was developed to evaluate the duplicate zebrafish gene pairs in multiple GEO datasets in zebrafish in comparison to respective human expression datasets. In the third chapter of this thesis, I focused on identification of correlation between a trio of genes, CDH1, HNF4A, and GRHL3, using Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) dataset to reveal the significance of association between these genes in different cancers, including breast and other epithelial cancers. The findings indicated correlation within the module and has demonstrated the power of meta-analysis using CCLE dataset. In the fourth chapter of this thesis, I focused on understanding the association of CHRNA5, a subunit of cholinergic receptors, with epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) as well as epithelial differentiation, TP53 induction, and estrogen (E2) signaling with respect to breast cancer. Meta-analysis of in-vitro and in-vivo microarray expression datasets showed that CHRNA5, itself, and its positively co-expressed neighbors, were likely secondary targets of E2-signaling; overexpressed in ER- breast cancer patients; and indicators of worse prognosis. Functional annotation revealed that CHRNA5 and its co-expression network was indeed associated with proliferation related pathways. Based on meta-analysis of different cohorts processed in the study, an online database E2S (Estrogen (E2) to Survival) was developed that can facilitate user to query any gene for evaluation of E2-mediated effects, regulation by estrogen receptor (ER), prognostic importance and co-expression network along with functional annotations. In the fifth chapter of this thesis I focused on deciphering the correlation and deregulation between a human parolog pair of genes, i.e., mineralocorticoid and glucocorticoid receptors (MR and GR, respectively) in breast cancer. Meta-analysis of a separate normal/tumor cohort revealed that both genes were downregulated in breast cancer and their expressions were highly positively correlated. However, deregulation analysis predicted that expression of MR and GR was more tightly regulated in normal breast hence its regulation might be lost with the onset of tumorigenesis. Another Shiny database, DualExpBC, was developed to evaluate differential expression of a gene in breast cancer as well as correlation and deregulation of expression between any two input genes in the breast normal/cancer expression cohort. With this thesis, I have developed novel tools and approaches for intra- and inter-species comparative transcriptomics and meta-analysis providing potential diagnostic, prognostic and therapeutic biomarkers.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    750630

    Makine öğrenmesi yöntemleriyle kanser ile ilgili yeni biyobelirteçlerin tespit edilmesi

    Identification of novel systems biomarkers for cancer diagnosis using machine learning techniques

    FIRAT KURT

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolMarmara Üniversitesi

    Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MUSTAFA AĞAOĞLU

    PROF. DR. KAZIM YALÇIN ARĞA

  2. Tez No

    878509

    Development of an effective deep learning model for breast cancer classification in histopathologic images

    Histopatolojik görüntülerde meme kanserinin sınıflandırılmasına yönelik etkili bir derin öğrenme modelinin geliştirilmesi

    KARWAN NOORI NADR JAF

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolTokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi

    Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ÖZKAN İNİK

  3. Tez No

    626176

    Development of rapid and accurate IDH1 mutation detection system that is compatible for intraoperative diagnosis

    İntraoperatif tanı kullanımına yönelik, hızlı ve hassas IDH1 mutasyonu teşhis sistemi geliştirilmesi

    ALİHAN SÜRSAL

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    GenetikBahçeşehir Üniversitesi

    Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ TİMUÇİN AVŞAR

  4. Tez No

    466765

    Ewing sarkoma'da yeni metastaz biyomarkırları'nın tespit edilmesi

    Identification of new metastatic biomarkers in ewing sarcoma

    ESRA GÜZEL

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Genetikİstanbul Üniversitesi

    Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ŞÜKRÜ ÖZTÜRK

  5. Tez No

    243493

    Malign perikard efüzyonunda proteomiks analizi ve malignite ile ilişkili protein profilinin belirlenmesi

    Proteomic analysis of malignant pericard effusion and finding of protein profile which is related malignancy

    SABİYE YILMAZ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2009

    BiyokimyaKocaeli Üniversitesi

    Kardiyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. DİLEK URAL

    YRD. DOÇ. DR. MURAT KASAP

Geri Dön