A comprehensive study of K-Ras protein and its oncogenic mutations: A dynamic point of view
K-Ras proteini ve onkojenik mutasyonları üzerine kapsamlı bir çalışma: Dinamik bir bakış açısı
- Tez No: 473018
- Danışmanlar: PROF. DR. BURAK ERMAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyofizik, Biophysics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomedikal Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 176
Özet
K-Ras kanserde en sık mutasyona uğrayan protein olup kanserin oluşumunu, ilerlemesini ve ilaç direncini tetikleyerek her yıl sayısı milyonu bulan insan ölümüne yol açar. Ne yazık ki kanser tedavisinde bu proteini doğrudan hedefleyen bir ilaç henüz yok. Protein dinamiği bilgisinden yararlanan son çalışmalar ümit vaad etse de K-Ras'taki dinamik süreçlerin nasıl düzenlendiği hala aydınlatılmış değil. Oysaki bir proteinin işlevi içsel dinamik süreçlerin düzenlenmesiyle ilgilidir ve bu düzenleyici mekanizmaları anlamamız mutant K-Ras üzerinde ilaç hedefi olabilecek bölgeleri ortaya çıkarmamız için yeni imkanlar yaratabilir. Bu çalışmada, K-Ras'taki dinamik süreçlerin düzenlenmesi ile nükleotit bağlanması ve mutasyonların buna etkisini inceledik. Bu amaçla kanser hastalarında en sık rastlanan mutasyon olan G12D'yi seçip doğal tip (K-RasDT) ve mutant (K-RasG12D) formların hem aktif hem de inaktif durumlarının moleküler dinamik simulasyonlarını yaptık. K-Ras'ın bu farklı formlarının dinamik özelliklerini karşılaştırmak için simulayon verisini farklı yöntemleri birleştirerek analiz ettik. K-RasDT analiznin sonuçları literatürdeki deney sonuçlarıyla mükemmel örtüştü ve mutant formun analizleri için iyi bir referans noktası oldu. Sonrasındaki K-RasG12D analiziyle G12D mutasyonunun yapısal ve biçimsel değişimleri tetikleyerek proteinde karakteristik korele hareketlerin oluşumunu sağladığını gösterdik. Dahası, proteindeki korele hareketlerin nedensellik ilişkisini ortaya çıkarabilen yeni bir yaklaşım geliştirdik. Koşullu gecikmeli korelasyon hesabına dayalı bu yaklaşımla K-Ras'taki dinamik süreçleri kontrol eden bölgeleri aydınlatmayı başardık. Tüm analiz sonuçlarını birlikte yorumlayarak K-RasG12D üzerinde yeni bir ilaç hedefi bölgesi bulduk ve buraya bağlanabilecek molekülleri yanaşma tekniğiyle taradık. Burada bulunan K-Ras dinamiklerini kontrol eden bölgelerin gelecek ilaç keşfi çalışmalarında yeni fırsatlar sunacağını umuyoruz.
Özet (Çeviri)
K-Ras is the most frequently mutated protein in human cancers driving cancer initiation, progression and drug resistance, directly leading to nearly a million deaths per year. Sadly, there are still no drugs in that directly target mutant K-Ras in the clinic. Recent studies utilizing dynamics information show promising results for selectively targeting it. However, despite extensive characterization, the regulatory mechanisms of K-Ras dynamics remain elusive. Since protein function is related to its dynamics, understanding these mechanisms can present novel opportunities for identifying target sites on mutant K-Ras surface. In this work, we investigate the regulation mechanisms of K-Ras dynamics and the effects of nucleotide binding and mutations on these mechanisms using extensive molecular dynamics (MD) simulations. We applied different MD simulation data analysis techniques to compare the dynamic characteristics of both active and inactive forms of wild-type K-RasWT and mutant K-RasG12D, the most recurrent mutant in cancer patients. Our results on K-RasWT showed excellent agreement with experimental data and served as a reference point for K-RasG12D analysis. Then, we demonstrated how G12D mutation induces structural and conformational changes that result in characteristic correlated motions in active K-RasG12D. Moreover, we developed a novel conditional time-delayed correlations (CTC) based approach to predict causal relationships in regulation of K-Ras dynamics. CTC analysis identified the regulatory sites that control K-Ras dynamics. Finally, we identified a novel drug target pocket in active K-RasG12D and screened a small molecule library against it using docking techniques. Our study draws a complete picture of the regulation of K-Ras dynamics. We anticipate that the identified regulatory sites on active K-RasG12D can present novel opportunities for direct targeting of K-RasG12D in future drug discovery efforts.
Benzer Tezler
- Kolorektal karsinomlarda ekstraselüler matriks düzenlenmesi ile ilişkili HIF-1 αlfa/LOX/ITGA5 protein ekspresyonunun prognostik ve moleküler özellikler ile ilişkisi
Relationship of HIF-1α/LOX/ITGA5 protein expression associated with extracellular matrix regulation with prognostic and molecular features in colorectal carcinomas
HAYRİYE TATLI DOĞAN
Doktora
Türkçe
2024
PatolojiAnkara Yıldırım Beyazıt ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FAZLI ERDOĞAN
- Kolorektal adenokarsinom tanılı olgularda yeni nesil dizileme ile saptanan mutasyon profili ve klinikopatolojik korelasyonu
Mutation profile determined by NGS and clinicopathological correlation in colorectal adenocarcinoma cases
SİBEL OSMAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
PatolojiAdnan Menderes ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İBRAHİM METEOĞLU
- Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin farklımetastatik alanlarda yeni nesil dizileme ile tespitedilen mutasyon profilinin değerlendirilmesi veklinikopatolojik parametrelerle ilişkisi
Evaluation of mutation profile detected by next generation sequencing in differentmetastatic organs in non-small cell lung cancer and its relationship with clinicopathological parameters
DİLARA AKIN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
PatolojiAydın Adnan Menderes ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NESİBE KAHRAMAN ÇETİN
- Metastatik kolorektal kanserde yeni nesil sekanslama tekniğiyle saptanan gen mutasyonlarının prognoza ve sağ kalıma etkisi
The effect of gene mutations detected BY next generation sequenci̇ng technique on prognosi̇s and survival in metastatic colorectal cancer
AHMET ÜNLÜ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
OnkolojiPamukkale Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ATİKE GÖKÇEN DEMİRAY
- Modeling of river flow and flow dynamics near junctions
Nehir akımının ve nehir birleşimlerindeki akış dinamiklerinin modellenmesi
TUTKU EZGİ YÖNTER
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
İnşaat MühendisliğiOrta Doğu Teknik Üniversitesiİnşaat Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ALİ ERCAN