A comprehensive study of K-Ras protein and its oncogenic mutations: A dynamic point of view
K-Ras proteini ve onkojenik mutasyonları üzerine kapsamlı bir çalışma: Dinamik bir bakış açısı
- Tez No: 473018
- Danışmanlar: PROF. DR. BURAK ERMAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyofizik, Biophysics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomedikal Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
K-Ras kanserde en sık mutasyona uğrayan protein olup kanserin oluşumunu, ilerlemesini ve ilaç direncini tetikleyerek her yıl sayısı milyonu bulan insan ölümüne yol açar. Ne yazık ki kanser tedavisinde bu proteini doğrudan hedefleyen bir ilaç henüz yok. Protein dinamiği bilgisinden yararlanan son çalışmalar ümit vaad etse de K-Ras'taki dinamik süreçlerin nasıl düzenlendiği hala aydınlatılmış değil. Oysaki bir proteinin işlevi içsel dinamik süreçlerin düzenlenmesiyle ilgilidir ve bu düzenleyici mekanizmaları anlamamız mutant K-Ras üzerinde ilaç hedefi olabilecek bölgeleri ortaya çıkarmamız için yeni imkanlar yaratabilir. Bu çalışmada, K-Ras'taki dinamik süreçlerin düzenlenmesi ile nükleotit bağlanması ve mutasyonların buna etkisini inceledik. Bu amaçla kanser hastalarında en sık rastlanan mutasyon olan G12D'yi seçip doğal tip (K-RasDT) ve mutant (K-RasG12D) formların hem aktif hem de inaktif durumlarının moleküler dinamik simulasyonlarını yaptık. K-Ras'ın bu farklı formlarının dinamik özelliklerini karşılaştırmak için simulayon verisini farklı yöntemleri birleştirerek analiz ettik. K-RasDT analiznin sonuçları literatürdeki deney sonuçlarıyla mükemmel örtüştü ve mutant formun analizleri için iyi bir referans noktası oldu. Sonrasındaki K-RasG12D analiziyle G12D mutasyonunun yapısal ve biçimsel değişimleri tetikleyerek proteinde karakteristik korele hareketlerin oluşumunu sağladığını gösterdik. Dahası, proteindeki korele hareketlerin nedensellik ilişkisini ortaya çıkarabilen yeni bir yaklaşım geliştirdik. Koşullu gecikmeli korelasyon hesabına dayalı bu yaklaşımla K-Ras'taki dinamik süreçleri kontrol eden bölgeleri aydınlatmayı başardık. Tüm analiz sonuçlarını birlikte yorumlayarak K-RasG12D üzerinde yeni bir ilaç hedefi bölgesi bulduk ve buraya bağlanabilecek molekülleri yanaşma tekniğiyle taradık. Burada bulunan K-Ras dinamiklerini kontrol eden bölgelerin gelecek ilaç keşfi çalışmalarında yeni fırsatlar sunacağını umuyoruz.
Özet (Çeviri)
K-Ras is the most frequently mutated protein in human cancers driving cancer initiation, progression and drug resistance, directly leading to nearly a million deaths per year. Sadly, there are still no drugs in that directly target mutant K-Ras in the clinic. Recent studies utilizing dynamics information show promising results for selectively targeting it. However, despite extensive characterization, the regulatory mechanisms of K-Ras dynamics remain elusive. Since protein function is related to its dynamics, understanding these mechanisms can present novel opportunities for identifying target sites on mutant K-Ras surface. In this work, we investigate the regulation mechanisms of K-Ras dynamics and the effects of nucleotide binding and mutations on these mechanisms using extensive molecular dynamics (MD) simulations. We applied different MD simulation data analysis techniques to compare the dynamic characteristics of both active and inactive forms of wild-type K-RasWT and mutant K-RasG12D, the most recurrent mutant in cancer patients. Our results on K-RasWT showed excellent agreement with experimental data and served as a reference point for K-RasG12D analysis. Then, we demonstrated how G12D mutation induces structural and conformational changes that result in characteristic correlated motions in active K-RasG12D. Moreover, we developed a novel conditional time-delayed correlations (CTC) based approach to predict causal relationships in regulation of K-Ras dynamics. CTC analysis identified the regulatory sites that control K-Ras dynamics. Finally, we identified a novel drug target pocket in active K-RasG12D and screened a small molecule library against it using docking techniques. Our study draws a complete picture of the regulation of K-Ras dynamics. We anticipate that the identified regulatory sites on active K-RasG12D can present novel opportunities for direct targeting of K-RasG12D in future drug discovery efforts.
Benzer Tezler
- Bitlis yöresinde yayılış gösteren daphne mucronata R. bitkisinin yağ asidi kompozisyonu ve antioksidan kapasitesinin belirlenmesi
Determination of fatty acid composition and antioxidant capacity of daphne mucronata R. plant distributed in bitlis region
FATİH KIZILKAYA
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
BiyolojiBitlis Eren ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. OĞUZ AYHAN KİREÇCİ
- Kolorektal karsinomlarda ekstraselüler matriks düzenlenmesi ile ilişkili HIF-1 αlfa/LOX/ITGA5 protein ekspresyonunun prognostik ve moleküler özellikler ile ilişkisi
Relationship of HIF-1α/LOX/ITGA5 protein expression associated with extracellular matrix regulation with prognostic and molecular features in colorectal carcinomas
HAYRİYE TATLI DOĞAN
Doktora
Türkçe
2024
PatolojiAnkara Yıldırım Beyazıt ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FAZLI ERDOĞAN
- Beta karotenin HeLa hücre hattında ERK sinyal yolağı veoksidatif stres parametreleri üzerine etkisi
The effect of beta carotene on ERK signaling pathway and oxidative stress parameters in HeLa cell line
ELVAN ALTANER NAKIB
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Eczacılık ve FarmakolojiTrakya ÜniversitesiTemel Eczacılık Bilimleri Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ELVAN BAKAR
- Dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu olan çocuklarda sparc, sparcl-1/hevin ve trombospondin-1 düzeylerinin sağlıklı kontrollerle karşılaştırılması
A comparison of sparc, sparcl-1/hevin, and thrombospondin-1 levels in children with attention deficit hyperactivity disorder and healthy controls
NİLÜFER YILDIZ KISMET
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
PsikiyatriAnkara ÜniversitesiÇocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SADETTİN BURAK AÇIKEL
- Akuaponik sistemlerde sıvı solucan gübresi kullanımının sistem kullanım başarısına etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of liquid vermicompost use on system performance in aquaponic systems
ABİDİN KÜÇÜKAĞTAŞ
Doktora
Türkçe
2025
Su ÜrünleriRecep Tayyip Erdoğan ÜniversitesiSu Ürünleri Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İLKER ZEKİ KURTOĞLU