Pharmacological chaperone search for arylsulfatase a enzyme (arsa) and characterization of two novel mutations
Arilsülfataz a enzimi için farmakolojik şaperon arama ve iki özgün mutasyonun nitelendirilmesi
- Tez No: 474310
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ELİF ÖZKIRIMLI ÖLMEZ, PROF. DR. ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya Mühendisliği, Chemical Engineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 336
Özet
Arilsülfataz A yanlış katlanmadan veya oligomerleşme kaybından dolayı çalışmadığı zaman nörodejeneratif ve ölümcül bir hastalık olan Metakromatik Lökodistrofi Hastalığı'na yol açan önemli bir lizozomal enzimdir. Bu hastalık otozomal resesif geçişli hastalık olup genellikle bebeklerde ve çocuklarda motor fonksiyonların ve düşünsel yetilerin kaybolmasına ve ölüme sebep olur. Enzim replasman tedavisi gibi pahalı tedavi yöntemleri enzim seviyesini yükseltmek için uygulanıyor olsa da bu hastalık için henüz bir ilaç adayı bulunamamıştır; bu nedenle bir ön ilaç adayının Arilsülfataz A enzimi için keşfedilmesine acil ihtiyaç vardır. Farmakolojik şaperonlar, nörodejeneratif hastalıkların tedavisi için değerlendirilmeye başlanmıştır. Bu çalışmanın amacı W318C ve E307K+T391S mutasyonlarının Arilzülfataz A enzimi üzerindeki etkilerini anlamak ve bu mutant enzimler için özgün farmakolojik şaperon adayları bulmaktır. Moleküler dinamik (MD) simülasyonları mutasyonların enzim üzerindeki etkilerini anlamak için, yabanıl tür ve mutant monomer ve dimer Arilsülfataz A yapıları kullanılarak hem asidik hem de nötr pH ortamında koşturulmuştur. MD simülasyonlarının analizleri göstermiştir ki E307K+T391S mutasyonu dimer yapıdaki dimeleşme bölgesindeki birleşme açısını etkileyebilirken W318C mutasyonunun enzimin katlanmasını etkileyebilmektedir. Bağlama hesaplamaları ve farmakofor model araması monomer yapı üzerinde değişik molekül setleri kullanılarak yapılmıştır. Bu moleküllerden altı tanesi ikinci aşama MD simülasyonları için seçilmiştir. Açık form ve ligand bağlı formların sonuçları enzim dinamikleri ve protein yapısı üzerindeki etkileri bakımından karşılaştırılmıştır. Sonunda, enzim dinamikleri sonuçları bu iki molekülün (R_5 and ZINC90709065) geliştirilerek W318C mutant enzimi için varsayımsal farmakolojik şaperon adayı olabileceğini göstermiştir.
Özet (Çeviri)
Arylsulfatase A (ARSA) is an important lysosomal enzyme whose deficiency due to misfolding or oligomerization loss causes a lethal neurodegenerative disease called Metachromatic Leukodystrophy Disease (MLD). This is an autosomal, recessively inherited and fatal disease causing loss of motor function and intellectual skills mostly in infants and children. Expensive treatments such as enzyme replacement therapy can be used to increase ARSA levels, but any drug candidate has not been determined yet, thus there is an urgent need for the discovery of a drug candidate for ARSA. Pharmacological chaperones (PC) have been considered to be drug candidates for neurodegenerative diseases. The aim of this study was to understand the effects of two disease causing mutations and to find a novel PC candidate for two novel ARSA mutations: W318C and E307K+T391S. Molecular dynamics (MD) simulations were performed on wild type (WT) and mutant ARSA monomers and dimers at both acidic, and neutral pH to understand the effects of the mutations on the enzyme. The analyses of the MD simulations showed that E307K+T391S might be causing a change in the association angle at the dimer interface, while W318C may be affecting folding. Docking calculations and pharmacophore model search were performed on the monomer forms using various molecule sets and natural ligands. Six of these molecules were selected for further MD simulations. The results of the apo forms and ligand bound forms were compared in terms of enzyme dynamics and structural changes on the protein. Finally, two molecules (R_5 and ZINC90709065) were selected as putative PC candidates for W318C mutant ARSA.
Benzer Tezler
- Bazı farmakolojik şaperonların mutant AVPR2 proteinlerinde gözlenen fonksiyon kayıpları üzerine etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of some pharmacological chaperones on observed function losses of mutant AVPR2 proteins
DİLARA ŞAHİN
- Nefrojenik diabetes insipidus hastalığına sebep olan mutantlar üzerinde bazı farmakolojik şaperonların etki mekanizmalarının araştırılması
Investigation of the mechanisms to effect of some pharmacological chaperones on mutants caused by nephrogenic diabetes insipidus disease
ELİF MERVE AVCU
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
BiyolojiHacettepe ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. EMEL SAĞLAR ÖZER
- Investigation of novel pharmacological chaperones against gaucher disease
Gaucher hastalığına yönelik yeni farmakolojik şaperonların bulunması
BÜGE YILMAZER
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
BiyomühendislikBoğaziçi ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN
DOÇ. DR. ELİF ÖZKIRIMLI ÖLMEZ
- 3T3L1 hücrelerinde fruktotoksite ve mitokondriyal disfonksiyon
Fructotoxity and mitochondrial dysfunction in 3T3L1 cells
SİBEL KINIK
Doktora
Türkçe
2019
Tıbbi BiyolojiBaşkent ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATMA BELGİN ATAÇ
- Fesleğenin farmakolojik etkileri: kalitatif ve kantitatif çalışmalar
Pharmacological effects of basil: qualitative and quantitative studies
BEYZA NUR ARSLAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Eczacılık ve FarmakolojiÇukurova ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NACİYE DÖNDAŞ