Investigation of novel pharmacological chaperones against gaucher disease
Gaucher hastalığına yönelik yeni farmakolojik şaperonların bulunması
- Tez No: 459388
- Danışmanlar: PROF. DR. ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN, DOÇ. DR. ELİF ÖZKIRIMLI ÖLMEZ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyomühendislik, Kimya Mühendisliği, Bioengineering, Chemical Engineering
- Anahtar Kelimeler: Enzim inhibitörleri, Gaucher hastalığı, Glikosidaz inhibitörü, Lizozomal depo hastalıkları, Enzyme inhibitors, Gaucher disease, Glycosidase inhibitors, Lysosomal storage diseases
- Yıl: 2016
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Beta-Glikoserebrosidaz (GBA) glikoseramitin glikoz ve seramit moleküllerine hidrolizinden sorumlu olan lizozomal proteindir. GBA proteininin yapısında meydana gelen mutasyonlar glikoseramit birikmesine, böbrekler ve ciğerlerde hacim artmasına ve iskelet yapısında deformasyonlara neden olmaktadır. Gaucher adı verilen bu hastalığın tedavisinde, enzim replasman tedavisi ve substrat azaltma tedavisinden yararlanılmasına rağmen, bu tedaviler Gaucher hastalığının nöropatik bir hastalık olması ve kullanılan ilaçların kan-beyin bariyerini geçememesi nedeniyle hastalarının tedavisinde yetersiz kalmaktadır. Bu çalışmada, kan-beyin bariyerini geçebilecek ve GBA enzimini stabilize ederek endoplasmik retikulum içerisinde parçalanması önleyecek yeni moleküller bulabilmek amacıyla pirolidin bazlı moleküller ile sayısal aktivite-yapı ilişkisi, sanal görüntüleme, doklama ve moleküler dinamik simulasyon çalışmaları yapılmıştır. Öncelikle, yapı bazlı ve ligand bazlı modelleme ile bulunan hipotezler kullanılarak ZINC databankası filtrelenmiş ve yeni moleküller bulunmuştur. Bu moleküller sırasıyla önce SP daha sonra XP modunda doklandıktan sonra, gerilme enerjisi ve ilaç özelliklerine göre filtrelenerek sonra en iyi moleküller esnek mod ile proteinin aktif bölgesine doklanmıştır. Sonuç olarak, kan-beyin bariyerini geçebilecek en iyi 7 molekül bulunmuş ve bu moleküllerin stabiliteleri moleküler dinamik simulasyonu ile incelenmiştir. Molekül 6 dışındaki bütün moleküller GBA aktif bölgesine simulasyon sonuna kadar bağlı kaldı. En iyi 7 molekülden 3 tanesi üçhalkalı pirido-tieno-pirimidin iskeletine, 1 tanesi ise dioksino-kuinolon iskeletine sahiptir. Bu iskeletine sahip moleküller antialerjik faktör, antibiyotik ve antikanser ilacı olarak kullanılmaktadır. Bu çalışma ile bu yapıları barındıran moleküllerin Gaucher Tip 2 ve Tip 3 nöropatik hastalıklarının tedavisi için de kullanılabilecekleri belirlenmiştir.
Özet (Çeviri)
Beta-Glucocerebrosidase (GBA) is a lysosomal protein which is responsible for the hydrolysis of glycosylceramide into glucose and ceramide. Mutations in GBA cause a dramatic decrease in activity and lead to accumulation of glycosylceramide with the increase in spleen and liver volumes as well as skeletal deformations, and these symptoms are named as Gaucher Disease. Although enzyme replacement therapies and substrate reduction methods are utilized to overcome Gaucher Disease, they are not enough to treat Gaucher Disease patients, because the disease is neuropathic, and most of the drugs like molecules reported so far fail to pass the blood brain barrier. In this work, we studied pyrrolidine-based compounds with QSAR, Virtual Screening, Glide Docking and MD simulations in order to identify pharmacological chaperones which cross blood brain barrier and stabilize GBA to prevent its degradation in endoplasmic reticulum. New inhibitors PCs were retrieved from ZINC Database using pharmacophore hypotheses of ligand-based and structure-based models. After rigid docking of these molecules at SP and XP modes and filtration with respect to strain energy cutoff and druglikeness properties, top ligands were further examined by induced fit docking. As a result, 7 new compounds that can potentially cross the blood brain barrier were proposed as GBA PCs. Their stabilities were examined by Molecular Dynamic simulations. All compound except compound 6 remained bound to the GBA active site until the end of 50 ns simulation. 3 of these 7 compounds have tricyclic pyrido-thieno-pyrimidine scaffold and one has dioxino quinolone scaffold. The derivatives of these scaffolds are used as antiallergic agents, antibiotic and anticancer compounds. Now, they may offer a new approach for the treatment of neuropathic Gaucher Disease Type 2 and Type 3.
Benzer Tezler
- Determination of the atomic structure of Bag-1S:p97/VCP interaction, an important complex for ubiquitin-dependent degradation mechanism in breast cancer
Meme kanserinde ubikitin bağımlı yıkım mekanizması açısından önemli bir kompleks olan Bag-1S:p97/VCP etkileşiminin atomik düzeyde yapısının belirlenmesi
EZGİ BAŞTÜRK
Doktora
İngilizce
2025
Biyokimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
PROF. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY
- VEGFR-2 inhibisyonu üzerinden antiproliferatif etki potansiyeline sahip yeni pirazol türevlerinin tasarımı, sentezi ve farmakolojik aktivitelerinin araştırılması
Synthesis and investigation of pharmacological activities of novel pyrazole derivatives with antiproliferative effect potential via VEGFR-2 inhibition
ELİF DENİZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
Eczacılık ve FarmakolojiVan Yüzüncü Yıl ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ BURAK KUZU
- Synthesis of novel 8-hydroxy qunoiline derivatives and investigation of their biological activity
Yeni 8-hidroksi kinolin türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
BAHAA SAFAA TAWFEEQ ALRUDAINI
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
KimyaÇankırı Karatekin ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEYNEP GÜLTEKİN
- Progesteron reseptörlerindeki yeni açılımların farklı meme kanseri hücrelerinde araştırılması
Investigation of novel expansions in progesterone receptors in different breast cancer cells
SALİHA KASAPOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2026
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HAKAN GÜRDAL
- Naphthoquinone türevli yeni sentez bileşiklerin prostat kanser hücre hatları üzerine etkisinin incelenmesi
Investigation of the effects of novel naphthoquinone-derived compounds on prostate cancer cell lines
BESTE AYDIN
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Biyolojiİstinye ÜniversitesiKanser Biyolojisi ve Farmakolojisi Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ DİDEM KARAKAŞ ZEYBEK