Design and synthesis of molecularly imprinted stimuli-responsive hybrid sol-gels for sustained release of donepezil
Duyarlı moleküler imprint hibrit sol-jellerin sentezi ve donepezilin kontrollü salınımda kullanımı
- Tez No: 510592
- Danışmanlar: PROF. DR. ORHAN GÜNEY
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2018
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Polimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 107
Özet
Sol-jel prosesi, optik, elektronik, nanoteknoloji, tıp, biyoloji ve ayırma teknikleri gibi birçok disiplinlerde uygulama alanı bulan, gözenekli cam ve seramik benzeri malzemelerin üretimi için oda sıcaklığında uygulanan bir tekniktir. Bu teknik, çok ince veya küresel şekilli tozlar, ince film kaplamaları, seramik fiberler, mikro-gözenekli inorganik membranlar, yekpare veya aşırı gözenekli aerojeller gibi birçok çeşitli yapıda malzemeler elde edilmesine olanak sağlar. Sol-jel tekniği geçmişte kristal ve kristal olmayan seramik oksitler üretmek için kullanılmıştır. Bu tekniğin esnekliğinin fark edilmesiyle organik bileşenler sol-jel ağına dahil edilip hibrit organik-inorganik materyaller üretiminde kullanılmıştır. Sadece organik ve inorganik bileşenlere göre daha ilgi çekici olan spesifik özelliklerde yeni hibrit materyaller üretilmek istenmiştir. Hibrit sol-jel matriks zor olmayan deneysel koşullar altında sol-jel metodu ile hazırlanabilmektedirler. Bu malzemeler kalıba dökme, daldırma, püskürtme, vs. gibi metodlar kullanılarak farklı yüzeyler üzerine ve geniş ölçekte farklı şekillerde kolaylıkla elde edilebilirler. Moleküler baskılama, seçici tanıma yeteneğine sahip yüksek çapraz bağlanmış polimerler sentezlemek için kullanılan bir tekniktir. Moleküler baskılama prosesleri, bir şablona (hedef moleküle), fonksiyonel monomere, çapraz bağlayıcı, başlatıcıya, projenik çözücü ve ekstraksiyona ihtiyaç duyar. Fonksiyonel monomerler, hedef molekülü ile etkileşime girmesi için seçilir. Çünkü başarılı moleküler tanıma için kararlı bir hedef molekül-monomer kompleksi oluşumu esastır. Monomerler, hedef molekül etrafında konumlandırılır ve pozisyonu, çapraz bağlayıcı monomerlerin kopolimerizasyonu ile sabitlenir. Elde edilen polimer, şablonu tamamlayan 3-boyutlu yapı ile mikro-oyuklara sahip makrogözenekli matrikstir. İlaç salınımı; insanlarda veya hayvanlarda terapötik etki sağlamak için farmasötik bir bileşiğin (ilaç) verilmesi prosesi veya metodudur. Anahtar faktörler ilacı doğru alana, doğru zamanda ve doğru konsantrasyonda iletmektir. Bununla birlikte, başarılı bir ilaç salınımını gerçekleştirmede birçok engeller vardır. Bu engellerden bazıları; ilacın düşük çözünürlüğü, çevresel veya enzimatik bozunumlar, vücuttan çabuk tasfiye hızı, spesifik olmayan toksisite ve biyolojik bariyerlerden geçememedir. Bu engellerin üstesinden gelmek için birçoğu polimer esaslı ilaç salınımı taşıyıcıları kullanılmaktadır. Yine de, ilacı salmak için taşıyıcılar kullanılsa bile istenilen kontrollü salınım hızına sahip olmak güçtür. Çünkü hedef alanda ilaç salınım konsantrasyonu ya çok düşük ya da çok yüksektir ve istenilen miktardaki ilaç zamanında salınmaz. Sonuç olarak,“akıllı”polimerik taşıyıcılar ilaç salınım için kullanılmaktadır. Bu taşıyıcılar doğru zamanda ve konsantrasyonda sadece dış etkene (external stimulus) duyarlı olarak ilaç salınımına olanak sağlar. Örneğin; taşıyıcının polimer zincirleri, sıcaklık artışının veya çözelti kompozisyonunun sonucu olarak genişleyebilir, böylece ilacın dışarı diffüzlenmesine ve taşıyıcıdan salınmasına olanak sağlar. Cilt yoluyla yama (Transdermal patch) ilaç içeren yapışkan bir peddir ve belirli bir yüzey boyunca deri üzerinden derinin içine belirli dozda ilaç salınımı için kullanılır. Cilt yoluyla ilaç salınımı sisteminin, ilaç verilmesini sağlayan oral, damar içi, dilaltı, kas içi gibi diğer uygulama sistemlerine göre en büyük avantajı; ilacı çevreleyen gözenekli membranın veya yapıştırıcı içine gömülmüş ilacın ince tabakasının vücut sıcaklığında kontrollü salınımıdır. Tek dezavantajı; kullanılacak ilacın deriden nüfus edemeyecek büyüklükte olmasıdır. Bu da cilt yoluyla yama kullanımını sınırlandırmaktadır. Deri yamaları nikotin, estrojen, vazodilatör ve local anestezikler gibi ilaç uygulamalarını da içermektedir. Cilt yoluyla ilaç salınımı geleneksel ilaç salınımı sitemlerine göre birçok avantaja sahiptir. İdeal ilaç salınımı sistemi; inert, biyolojik sisteme uyumlu, mekanik olarak sağlam, hasta için konforlu, yüksek ilaç dozlarında yükleme kapasitesi olan, kolay işlenebilir, kolay üretilebilir ve steril edilebilir ve de safsızlıklardan arındırılabilir olmalıdır. Bu kriterler moleküler olarak imprint edilmiş sol-jel materyaller ile elde edilebilir. Kontrollü ilaç salınımında sentetik ilaç modeli tasarımı için en iyi aday malzeme sol-jel malzemelerdir. Kendi kendine ve kontrollü ilaç salınımı sergileyen sistemlerin önem kazanması, çevre etkenine bağlı olarak duyarlılık sergileyen polimerlere olan ilgiyi arttırmaktadır. Çevre etkeni duyarlılığına sahip veya akıllı olarak nitelenen polimerler; sıcaklık, çözelti kompozisyonu, pH, ışık, manyetik alan, iyonik faktörler gibi parametrelere bağlı olarak fizikokimyasal değişiklik sergileyen makromoleküllerdir. Bu çalışmada, çözücü kompozisyonu, pH ve çözelti sıcaklığı gibi dış etkene bağlı olarak Donepezil hidroklorür (DP) molekülünün kontrollü salınımı için film formunda DP içeren ve içermeyen dış etken duyarlı hibrit sol-jeller sentezlendi. Modifiye grupların DP'nin yüklenmesi ve salınmasındaki etkisini bulmak için, hibrit sol-jeller O,O′-Bis(2-aminopropil)polipropilen glikol (JD400) ve O,O′-Bis(2-aminopropil) polipropilen glikol-blok-polietilen glikol-blok-polipropilen glikol(JED600) ile modifiye edilerek hazırlandı ve elde edilen hibrit sol-jeller sırasıyla JD400-jel ve JED600-jel olarak isimlendirildi. Hibrit jellerin sentezinde farklı hidrofobik ve hidrofilik karakterdeki öncü moleküllerin kullanılmasına bağlı olarak, hem çözeltinin bileşimine hem de sıcaklığına bağlı farklı şişme davranışları elde edilmiştir. Her iki hibrit jelin 25 oC'de saf etanol çözeltisinde aynı şişme derecesine sahip olduğu, buna karşılık JD400-jel'in şişme derecesinin su moleküllerinin içeriği arttıkça azaldığı gözlemlenmiştir. JD400-jel için 25 oC'de en yüksek şişme derecesi, bileşimi %20:80 su-etanol (v/v) çözücü karışımında gözlemlenirken, en düşük şişme derecesi, %100 su çözeltisi içerisindeyken elde edildi. Bunun sebebi, jelin hidrofobik karaktere sahip olması ve çözeltideki su miktarı arttıkça çözelti karışımının hidrofilik karakterindeki artıştır. Bununla birlikte, JED600-jel'in denge şişme derecesine ulaşmak için farklı solvent karışımındaki şişme davranışı kontrol edildi. JED600-jel, her bir çözücü karışımında JD400-jel'e kıyasla yüksek şişme davranışı sergilediği halde, %100 etanolde en düşük şişme değeri elde edilmiştir. Hazırlanan JED600-jel'in hidrofilik etilen oksit ve lipofilik propilenoksit blokları içermesi sebebiyle, JED600-jel'in şişmesinin çözücü bileşimine bağlı olduğu gözlemlenmiştir. Denge şişme derecesine JD400-jel 3 saatte ulaşırken JED600-jel 2 saatte ulaşmıştır. Her iki jel için de 37 oC'de aynı şişme davranışı gözlemlenmiş olsa da, çözücü bileşimine bağlı olarak denge şişme derecesi değerleri 25 oC'de gözlemlenen değerlerden daha düşük olmuştur. Ayrıca çözücü, pH ve çözeltinin sıcaklığına bağlı olarak hibrit jellerden salınan DP yüzdesi araştırıldı. DP salınım kinetiğiyle ilgili deney sonuçlarına göre, her bir çözücü bileşimi için bulunan şişme derecesindeki artışla, DP salınımının arttığı ortaya çıkmıştır. JD400-jel ve JED600-jel'in 25 oC'deki denge şişme dereceleri sırasıyla %20:80 ve %40:60 su-etanol çözeltisinde gözlemlenmesine karşın, maksimum DP salınımı %100 etanol içinde elde edildiğinden; DP'nin fraksiyonel salınımının maksimum şişme derecelerinin elde edildiği çözelti kompozisyonu ile ilişkili olmadığı görülmüştür. Bu sonuç, solvent karışımının hidrofobikliğine bağlı olarak DP'nin farklı diffüzyon davranışından kaynaklanmaktadır. En yüksek DP salınımı (%80:20, v /v) su-etanol karışımında, JED600-jel için %90 ve JD400-jel için %80 olarak bulunmuştur. Sonuçlar, çözeltinin pH'ını 5.8'den 7.4'e değiştirince, hibrit jellerden DP salınımının arttığını ortaya çıkardı. Ayrıca, DP salınım kinetiği Korsmeyer−Peppas modeli kullanılarak incelendi. Hibrit jellerin her ikisine ait kinetik model incelemesine göre; salınım mekanizmasında farklı biçimleri simgeleyen difüzyon katsayısı değerlerine bakarak JD400 jelden DP'nin salınmasında non-Fickian difüzyonunun baskın olduğu ortaya çıktı. Bu da DP salınımının hibrit sol-jel matrisinin difüzyon ve erozyonunun bir kombinasyonuna bağlı olduğu anlamına gelir. JED600-jel filminden DP salınımında ise sıcaklıktaki değişime bağlı olarak non-Fickian difüzyonundan Fickian difüzyonuna değişim gerçekleşir. Sonuçlar; ortamın sıcaklığı ve jelin hidrofilik yapısı arttıkça k değerlerinin arttığını gösterdi. Tüm formülasyonların denge şişme derecelerinin ve difüzyon sabitlerinin, salınım sonuçlarıyla uyumlu olduğu bulunmuştur. Bu sonuçlara bakılarak, hibrit sol-jellerden DP salınımının; çözelti kompozisyonunu, sıcaklığını ve pH değerini değiştirerek kontrol edilebileceği sonucuna varılabilir.
Özet (Çeviri)
Inorganic sol-gel-derived materials had been investigated and commercialized a few decades ago and due to the profound understanding of the underlying chemical and technical processes are still present as important examples of large-scale applications of the sol-gel technology. The growing interest in sol-gel science is due to the straightforwardness in tailoring the porosity in these materials, particularly in achieving molecular recognition in different systems such as adsorption or absorption, stationary phases in liquid or gas chromatography and chemical sensing applications. The production of sol-gel materials provides numerous advantages over the other conventional synthetic schemes. One of the major advantages is that these systems allow the manufacturing at low temperatures, which enables us to generate functionalized matrices, where others lack this ability. These materials are synthesized from solutions that help us to generate thin films and bulk products of desired shape. In this process, the chemical compositions of the starting material controls porosity by carefully monitoring the reaction parameters. The thin sol-gel films can easily be immobilized on glass and other silicon substrates through covalent linkage, which is an additional feature of these materials. The end product material can be configured in different forms like powder or dispersion forms, thin films, fibers and monoliths, etc. One of the most exciting achievements of this technique is that a hybrid material of organic and inorganic substances can be synthesized. To a certain extent, these hybrid materials combine the most important properties of their constituents, like high transparency, low processing temperatures, sufficient thermal stability and are easily accessible because of an unique availability of the respective precursors (commercially available metal alkoxides and organo (alkoxy)silanes as well as nanoparticles). The sol-gel process, as the name implies, involves transition from a liquid 'sol' (colloidal solution) into a 'gel' phase. Usually inorganic metal salts or metal organic compounds such as metal alkoxide are used as precursors. A colloidal suspension or a 'sol' is formed after a series of hydrolysis and condensation reaction of the precursors. Then the sol particles condense into a continuous liquid phase (gel). With further drying and heat treatment, the 'gel' is converted into dense ceramic or glass materials. Generally three reactions are used to describe the sol-gel process: hydrolysis, alcohol condensation and water condensation. Because water and alkoxides are immiscible, alcohol is commonly used as co-solvent. Many sol-gels that are used for biomedical purposes should be biocompatible and often biodegradable. This also makes them ideal candidates for a controlled drug release. Sol-gels have a porous network. Often we can control the porosity of sol-gels by controlling the density of cross-links or by changing the swell affinity of sol-gels in the environment. This porosity property of sol-gels helps the release of drugs from sol-gels. The release of drug from sol-gels can be controlled by controlling the diffusion coefficient of drugs through sol-gel matrix. We can also make a depot formulation of hydrogel-drug. The depot formulation can be made by trapping drugs into liposomes and incorporating liposomes in the hydrogel. Controlled release drug delivery system works on many different mechanisms to controlled release. Donepezil hydrochloride (DP) is a drug administered for Alzheimer's disease (AD) treatment, and it is a potential template molecule for imprinted hybrid sol-gels. AD is the most common type of dementia clinically characterized by progressive loss of memory and deficits in different cognitive domains. The nature of AD limits the effectiveness of available oral treatments. The most of drugs for AD are commercially available as oral formulations. However, due to a multitude of risk factors in the AD population, such as memory loss and high incidence of dysphagia, oral formulations has been poor. Since DP also causes gastrointestinal adverse effects, a transdermal delivery system might be a suitable method to overcome the problems of conventional oral administration of DP. Ideal drug delivery system has to be inert, biocompatible, mechanically strong, comfortable for the patient, capable of achieving high drug loading, readily processable, safe from accidental release, simple to administer and remove, easy to fabricate and sterilize, free of leachable impurities. These criteria can be obtained by molecularly imprinted sol-gel materials, which are the best candidate to design an artificial drug model for controlled drug release. Interest in stimuli-responsive polymers is steadily gaining increasing momentum especially in the fields of controlled and self-regulated drug delivery. Stimuli-responsive or smart polymers are macromolecules that display a significant physiochemical change in response to small changes in their environment such as temperature, pH, light, magnetic field, ionic factors, etc. In this study, the release of Alzheimer's drug DP from two kinds of hybrid sol-gels, which were prepared from newly synthesized precursors, was investigated. We prepared silanated O,O′-Bis(2-aminopropyl)polypropylene glycol (JD400) and O,O′-Bis(2-aminopropyl) polypropylene glycol-block-polyethylene glycol-block-polypropylene glycol(JED600) by coupling 3-isocyanatopropyl-triethoxysilane (ICPTS) with the amine end groups of both glycols through urethane bonds. Hence, trimethoxysilane terminated O,O′-Bis(2-aminopropyl)polypropylene glycol (coded as JD400-ICPTS) and O,O′-Bis(2-aminopropyl) polypropylene glycol-block-polyethylene glycol-block-polypropylene glycol (coded as JED600-ICPTS) were synthesized. The purified silicon-containing trifunctional monomers were identified using Attenuated Total Reflectance-Infrared (ATR-FTIR). The Donepezil hydrochloride (DP) imprinted hybrid sol-gels were prepared by using the following components: DP as a template; precursors, JD400-ICPTS and JED600-ICPTS as spacers; Aminopropyl-trimethoxysilane (APTES) as a functional monomer interacting with DP; citric acid as an acidic catalyst. The imprinted hybrid sol-gels were prepared in the presence of DP molecule using each JD400-ICPTS and JED600-ICPTS precursors, APTES and citric acid. Then, the as-prepared pre-gel solution was poured into the teflon mould and was allowed to hydrolyze. The gels with film form were obtained and kept under vacuum at 40 oC for the completion of condensation reaction. Hybrid sol-gels are indicated as JD400 gel and JED600 gel. Non-imprint hybrid sol-gels were prepared in the absence of DP at the same conditions with similar to imprinted hybrid gels. Gelation time for the formation of hybrid sol-gel network was obtained by observing the viscosity change in pre-gel solution with or without DP. Swelling degree of hybrid sol-gel films were elucidated by obtaining data depending on time in ethanol-water mixtures with different compositions at temperatures of 25 oC and 37 oC. For each of the hybrid gels, DP release in ethanol-water mixtures at 25 oC and 37 oC and, also in buffer solution with different pH values was evaluated by using the calibration curves of DP. Calibration curves of DP were obtained for each described solutions by recording the absorption spectra of DP and collecting the absorbance values of DP at 315 nm depending on concentration and, then DP released by different hybrid sol-gels was calculated. Fractional release of DP at initial of time interval and equilibrium amount from JD400 gel and JED600 gel were evaluated. The time-dependent swelling behavior of the hybrid sol-gel films and DP release characters of each hybrid gels depending on composition of water-ethanol, pH and temperature of solution compared. DP release kinetics of hybrid sol-gels and mechanism at temperatures of 25 oC and 37 oC were determined by fitting the release data to Korsmeyer-Peppas kinetic model.
Benzer Tezler
- Organik-inorganik hibrit nanokompozit malzemenin hazırlanması, karakterizasyonu, optimizasyonu ve uygulaması
Preparation, characterization, optimization and application of organic-inorganic hybrid nanocomposite material
SİMGE ÖZTÜRK
Doktora
Türkçe
2022
Mühendislik BilimleriDokuz Eylül ÜniversitesiNanobilim ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MÜNİRE NALAN DEMİR
- Moleküler imprint sol-jel polimer kaplı kuantum noktaların sentezi ve optik sensör uygulaması
Synthesis of quantum dots coated with molecularly imprinted sol-gel polymer for application of optical sensor
TANER ARSLAN
- Experimental and theoretical approaches in macromolecules design, synthesis, modification and nanosensor applications
Makromoleküllerin dizayn, sentez ve modifikasyonunda teorik ve deneysel yaklaşımlar ve nanosensör uygulamaları
MERVE SENEM AVAZ
Doktora
İngilizce
2017
Bilim ve TeknolojiSabancı ÜniversitesiMalzeme Bilimi ve Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YUSUF ZİYA MENCELOĞLU
- Hedef kimyasala duyarlı floresan malzemelerin sentezi ve kimyasal sensörlerde kullanımı
Synthesis of fluorescent materials sensitive to target chemicals and usage in chemical sensors
FEHMİ KARAGÖZ
- Kanser tedavisinde kullanılan paklitaksel'in iCVD Tekniği kullanarak fonksiyonel polimerik nano kaplama ilmodifikasyonu, karakterizasyonu ve MCF-7 hücre hattı üzerine biyolojik aktivitelerinin belirlenmesi
Modification and characterization of paclitaxel used in cancer treatment by functional polymeric nano coating using iCVD Technique and determination of biological activities on MCF-7 cell line
GÖZDE KAYADİBİ KOYGUN
Doktora
Türkçe
2022
BiyomühendislikSelçuk ÜniversitesiNanoteknoloji ve İleri Malzemeler Ana Bilim Dalı
PROF. EMİNE ARSLAN
PROF. DR. MUSTAFA KARAMAN