Immunomodulatory effects of exosomes: Promising candidates in immunotherapy
Eksozomların immünomodülator etkileri: İmmün tedavide umut verici adaylar
- Tez No: 520303
- Danışmanlar: PROF. DR. İHSAN GÜRSEL
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2018
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 129
Özet
Eksozomlar, nükleik asit, protein ve lipid gibi biyolojik molekülleri taşıyan hücredışı keseciklerdir. Hemen hemen her hücre tipinden salınan eksozomlar, hücresel haberleşme ve immünite gibi birçok biyolojik olayı düzenlemektedir. Bilimsel çalışmalar eksozomların inflamatuvar, bulaşıcı ve malignant özellikteki birçok hastalığın patojenisitesinde kilit rol oynadığını göstermiştir. Dolayısıyla, eksozomlar, kanser tedavisi için büyük potansiyel taşımaktadır. Bu tezin ana amacı, farklı eksozom türlerinin immünomodülatör özelliklerini ortaya çıkarabilmek ve bu bilgiler ışığı altında eksozomların immünoterapide kullanım alanlarını genişletebilmektir. İlk etapta, i) RAW264.7 (makrofaj-benzeri fare hücre hattı), ii) EG7 (T hücre lenfoma hücre hattı) ve iii), HUH7 (insan hepatoselüler karsinoma) hücre hatlarından izole edilen eksozomların karakteristik özellikleri belirlenmiştir. Buna ek olarak, izole edilen bu eksozomların, fare splenositleri ile tek başına ya da CpG ODN (TLR9 ligandı), Poly (I:C) (TLR3 ligandı) ve R848 (TLR7-8 ligandı) gibi farklı TLR ligandları ile birlikte stimüle edildiklerinde, immünomodülasyon açısından farklı etkileri olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, bu eksozomların, immün hücreleri tarafından değişen internalizasyon kinetikleri olduğu bulunmuştur. Ayrıca, eksozomların karaciğer hastalıklarının (Hepatit B enfeksiyonu, siroz ve hepatosellüler karsinoma) gelişimindeki rolü araştırılmıştır. Eksozom stimülasyon deneylerinden edilen sonuçlara göre, hastalardan elde edilen eksozomların sağlıklı bireylerin periferal kan tek çekirdekli hücreleri ve fare dalak hücreleri üzerinde karaciğer hastalığının derecesi ile korele şekilde enflamatuvar etkileri olduğu gösterilmiştir. Bu sonuçlar eksozomların karaciğer hastalığının seyri ve patojenitesinde önemli rol oynayabileceğini göstermektedir. Tezin son bölümünde ise, Toll benzeri reseptör ligandlarının eksozom ve lipozom içerisinde dehidrasyon-rehidrasyon yöntemi tekniği ile eksternal yüklenmesine olanak tanıyan sistem kullanılmıştır. Bu yolla geliştirdiğimiz aşı ulaştırma sistemi fare deneylerinde anti-tümör aktivitesi göstermiş ve farelerin sağ kalımını arttırmıştır. Sonuç olarak, bu tezden elde edilen sonuçlar, eksozomların immünoterapötik amaçlı olarak klinikte kullanılabilmesinin önünü açabilecektir.
Özet (Çeviri)
Exosomes are the type of extracellular vesicles secreted from almost all cell types and carry numerous biological molecules such as nucleic acids, protein and lipids. They mediate many cellular processes including cellular communication and immune responses. Accumulating evidence suggests that these vesicles play a key role in the pathogenesis of inflammatory diseases, infectious diseases and many malignancies. The significant role of exosomes in cellular level also describe their intriguing potential in cancer therapeutics. The primary aim of this thesis is to identify the immunomodulatory roles of distinct exosome species and extend the knowledge of exosome utilization in immunotherapy. The exosomes purified from i) RAW264.7 (murine macrophage-like), ii) EG7 (murine T cell lymphoma), and iii) HUH7 (human hepatocellular carcinoma) had distinct characteristics as well as immunomodulatory features upon murine splenocyte stimulation either alone or in combination with poly(I:C) (a TLR3 ligand), R848(a TLR7/8 ligand), and CpG ODN(a TLR9 ligand). Strikingly, these cell line-derived exosomes displayed changing internalization kinetics by immune cells. Furthermore, the involvement of exosomes in the liver disease progression in the course of Hepatitis B virus (HBV) infection, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC) was investigated. As a result of patients' exosome stimulation assays with healthy peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and murine splenocytes, patient plasma-derived exosomes had inflammatory effects correlated with the severity of liver damage suggesting that these exosomes might have a pathological role in liver disease progression and/or pathogenesis. In the final part, we used a dehydration-rehydration technique enabling external loading of desired Toll-like receptors (TLR) ligand within exosome and liposome. We developed a robust therapeutic vaccine delivery system in which injection of a therapeutic vaccine to tumor burden animals enhanced anti-tumor activity and prolonged survival of HCC xenografts. In summary, this approach could broaden the immunotherapeutic utility of exosomes in the clinic.
Benzer Tezler
- Investigation of the effects of M1-M2 induced macrophages and macrophage-derived exosomes on pre/post-tumorigenic processes of breast cancer spheroids
M1-M2 indüklenmiş makrofajların ve makrofaj türevli eksozomların meme kanseri sferoidleri pre/post-tümörijenik süreçlerindeki etkilerinin incelenmesi
MUHAMMED MUSTAFA SÜNGÜ
- In vitro and in vivo immunomodulatory effects of extracellular vesicles
Hücre dışı keseciklerin in vitro ve in vivo immünmodülatör etkileri
MEHMET ŞAHİN
Yüksek Lisans
İngilizce
2013
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. İHSAN GÜRSEL
- Immunomodulatory potential of human umbilical cord tissue-derived mesenchymal stromal cell (UCX®) exosomes in combination with immunosuppressive 'A151' oligodeoxynucleotide
İnsan göbek kordonu dokusundan elde edilen mezenkimal kök hücre (UCX®) eksozomlarının immünbaskılayıcı oligodeoksinükleotid A151 ile birlikte immün düzenleyici etkileri
ÖZLEM BULUT
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
Allerji ve İmmünolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İHSAN GÜRSEL
- Makrofaj türevli eksozomların glioblastoma hücresel davranışları üzerine etkilerinin moleküler düzeyde incelenmesi
Investigation of the effects of macrophage-derived exosomes on glioblastoma cellular behaviours in molecular level
DİLARA KURT
- Immunomodulatory effects of commensal bacteria-derived membrane vesicles
Kommensal bakteri kökenli membran keseciklerinin immünomodülator etkileri
ESİN ALPDÜNDAR
Yüksek Lisans
İngilizce
2013
Allerji ve İmmünolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MAYDA GÜRSEL
