Geri Dön

Exploring functional motions of muscarinic acetylcholine M2 receptor

Muskarinik asetilkolin M2 reseptörünün fonksiyonel hareketlerinin incelenmesi

PDF İndir

  1. Tez No: 521996
  2. Yazar: BURCU ÖZDEN YÜCEL
  3. Danışmanlar: PROF. DR. TÜRKAN HALİLOĞLU
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Kimya Mühendisliği, Chemical Engineering
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2018
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 89

Özet

G-protein bağlı reseptörler (GPRs) en büyük sinyal protein ailesidir ve bu yüzden işleyiş mekanızmalarının altında yatan dinamik etkenlerin anlaşılması ilaç tasarımında büyük bir öneme sahiptir. Bu güne kadar yapılan pek çok çalışma olmasına rağmen, inaktif ve aktif yapılar arasında gerçekleşen kolektif konformasyonel değişimlerin özellikleri ve dinamikleri hala belirsizdir. Bu çalışmada, G-protein bağlı reseptörler ailesine ait olan Muskarinik asetilkolin M2 reseptörünün aktivasyon mekanızması ANM-LD metodu kullanılarak aydınlatılmaya çalışılmıştır. ANM-LD metodu, Anizotropik ağyapı modelinin (ANM) yavaş modlarının Langevin Dinamiği (LD) simülasyonları ile yönlen-dirilmesiyle elde edilen hibrit bir metoddur. M2 reseptörünün aktivasyon mekanızma-sının anlaşılması için inaktif yapı (3UON), başlangıç yapısı olarak kullanılarak aktif yapıya (4MQS, 4MQT) ulaşılması hedeflenmiştir ve iki yapı arasında oluşturulan geçiş patikaları proteinin iç dinamiği kullanılarak incelenmiştir. Çalışmada belirli kolektif modların aktivasyon mekanizmasında etkin rol aldıkları ve bu modların hareketi hedef yapı doğrultusunda yönlendirdiği; aynı zamanda bu modlara ait menteşe rezidülerinin bilinen fonksiyonel rezidüler (DRY ve NPxxY motifleri, R121 ve E382 arasındaki tuz köprüsü, R121 ve T386 rezidüleri arasındaki mesafe (TM3-TM6 uzaklığı)) ile örtüştüğü sonucuna varılmıştır. Ayrıca transmembran domainlerin arasında yer alan hidrofobik bölgelerin, fonksiyonel öneme sahip rezidülerin yaptığı konformasyonel geçişlerle örtüştüğü ve su girişine izin verdiği; böylece aktivasyon için önemli olan sürekli su patikasının oluşabildiği görülmüştür.

Özet (Çeviri)

G-Protein Coupled Receptors (GPCRs) are the largest family of signaling proteins and a better understanding of dynamics underlying functional mechanism is essential in drug design. Although many studies have been performed to date, characterizing conformational changes and dynamics in-between inactive and active states remains elusive. Here, the activation mechanism of Muscarinic acetylcholine receptor M2, which belongs to the GPCRs family and responsible from decreasing heart rate to normal rhythm by inhibiting cAMP (cyclic adenosine mono phosphate), has been explored by ANM-LD computational methodology that combines anisotropic network model (ANM) with all-atom Langevin dynamics (LD) simulations. The predicted physically plausible multiple conformational transition pathways from the inactive (3UON) towards the active states (4MQS, 4MQT) disclosed the dynamic determinants underlying the M2's activation process. It was observed that certain collective ANM modes are essential for the activation and the hinge sites that coordinate the motion defined by these modes of motion aligns with the known functional important sites acting as molecular switches such as (DRY and NPxxY motifs, TM3-TM6 distance, salt bridge between R121 and E382). Furthermore, the two hydrophobic layers in TM domains display the coupling of the conformational changes with these switches and the continuous water pathway from extracellular side through intracellular side providing a continuous path from the ligand binding site to the G-protein binding site in the activation.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    179331

    Mixed-resolution elastic network models for biological supramolecules

    Biyolojik süpramoleküller için karışık kaba ölçekte elastik ağ yapı modelleri

    AYŞE ÖZGE KÜRKÇÜOĞLU LEVİTAS

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2008

    Kimya MühendisliğiBoğaziçi Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Bölümü

    PROF. PEMRA DORUKER TURGUT

  2. Tez No

    834260

    Exploring allosteric mechanisms of chemokine receptor CXCR4 and implications in drug design

    Kemokin reseptörü CXCR4'ün allosterik mekanizmalarının ve ilaç tasarımındaki uygulamalarının keşfedilmesi

    TUĞÇE İNAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Kimya Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. AYŞE ÖZGE KÜRKÇÜOĞLU LEVİTAS

  3. Tez No

    866021

    A tool oriented approach to digital making and control in design

    Dijital yapma biçimleri ve tasarımda kontrole araç odaklı bir yaklaşım

    GAMZE GÜNDÜZ

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Bilim ve Teknolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Bilişim Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MİNE ÖZKAR KABAKÇIOĞLU

  4. Tez No

    637811

    Exploring the conformational transition between closed and open states of the sars-CoV-2 spike glycoprotein using molecular dynamics simulations

    Sars-CoV-2 spike glikoproteininin kapalı ve açık halleri arasındaki konformasyonel geçişin moleküler dinamik simülasyonları kullanılarak araştırılması

    CEREN KILINÇ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2020

    Biyokimyaİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ MERT GÜR

  5. Tez No

    581368

    Grafik tasarım ve sanatta kadın imgesi: Dirim esin tutku

    Woman image in graphic design and art: Living inspiration passion

    AYŞE ÖZTÜRK

    Sanatta Yeterlik

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Güzel Sanatlarİstanbul Arel Üniversitesi

    Grafik Tasarımı Ana Sanat Dalı

    PROF. SELAHATTİN GANİZ

Geri Dön