Geri Dön

The molecular landscape of ALS in Turkey: A multifaceted approach to the complex genetics of ALS

Türkiye'de ALS'nin moleküler yapısı: Karmaşık ALS genetiğine çok yönlü bir yaklaşım

  1. Tez No: 529937
  2. Yazar: CEREN TUNCA
  3. Danışmanlar: PROF. DR. SERVER HANDE ÇAĞLAYAN, PROF. DR. AYŞE NAZLI BAŞAK
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Genetik, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2018
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 189

Özet

Amiyotrofik lateral skleroz (ALS), alt ve üst motor nöron dejenerasyonun kas zayıflığı ve felce yol açtığı ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır (NDH). ALS, yıllık 2/100.000 insidans ve 4/100.000 prevalans ile Alzheimer ve Parkinson hastalıklarından sonra en yaygın görülen NDH'dir. Geçtiğimiz on yılda 'ALS' olarak adlandırılan fenotipin klinik ve genetik olarak çok heterojen olduğu, ayrıca sporadik olarak kabul edilen ve hastaların %90'ını oluşturan olgulardaki genetik bileşenin tahmin edilenden çok daha fazla olduğu kanıtlandı. Bu tez çerçevesinde, bir yandan etnik olarak oldukça heterojen, diğer taraftan yüksek akraba evliliği oranının etkisinde olan Türk toplumunda ALS'nin karmaşık genetiği araştırıldı. İncelenen tüm hastaların %22'sini (159/722) ailesel olgular oluşturmaktadır, 563 olgu ise sporadik olarak sınıflandırılmıştır (%78). Anne-baba akrabalığı ailesel olgularda %25, sporadik olgularda ise %17 olarak hesaplanmıştır. Ailesel vakalarda yaygın ALS genlerinin (C9orf72, SOD1, TARDBP ve FUS) PCR-tabanlı yöntemler ile incelenmesi olguların ancak %33'ünü açıklamıştır, bu bulgu toplumdaki lokus heterojenitesine işaret etmektedir. C9orf72 tekrar artışı mutasyonu 'sporadik' olguların da %3'lük bir kısmını açıklamaktadır. Tezde tüm ekzom dizileme yöntemi dominant ve resesif ALS ve ALS-dışı motor nöron hastalarında 39 ailenin 20'sinde nadir ve yeni mutasyonlar tanımladı. Oligogenik kalıtım ve modifiye edici genetik faktörler gibi ALS genetiğinin güncel konuları penetrans düşüklüğü gösteren ailelerde ve C9orf72- pozitif olgularda incelendi. C9orf72-pozitif bulgularda oligogenik kalıtımı öne çıkmadı. C9orf72 geninin promotor bölgesindeki hipermetilasyon kohortumuzda da gösterilmekle birlikte, hastalık başlangıç yaşı ile arasında bir ilişki gözlemlenmedi. Tezin son aşamasında, MinE Projesi kapsamında tüm genom dizilemeyle incelenen 625 ALS hastası ve 152 sağlıklı kontrolün analizi, topluma özgü özellikleri ortaya çıkardığı gibi, sporadik olgularda da nadir ALS genlerinin etkin ama düşük penetranslı olduğunu tekrar vurguladı.

Özet (Çeviri)

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease (NDD), characterized by degeneration of both upper and lower motor neurons leading to muscle wasting. With an incidence of two and a prevalence of four in 100.000/year, it is the third most common NDD after Alzheimer's and Parkinson's diseases. The last decade has proven that the 'condition' called ALS is both clinically and genetically heterogenous, and that the genetic component in 90% of the cases that are considered as sporadic, might be stronger than expected. In this thesis, we investigated the complex genetics of ALS in the ethnically heterogeneous yet inbred Turkish population. Familial ALS account for 22% of our cases (159/722) and 563 cases were classified as sporadic (78%). Consanguinity is calculated as 25% among familial and 17% in sporadic cases. Conventional screening of the most common ALS genes (C9orf72, SOD1, TARDBP and FUS) in patients with a family history of disease, explained the disease cause in only 33%, pointing towards marked locus heterogeneity within the population. C9orf72 hexanucleotide repeat expansion was further detected in 3% of 'apparently sporadic' patients. Application of whole exome sequencing (WES) in dominant and recessive Turkish pedigrees presenting with ALS or non-ALS motor neuron diseases (MNDs), revealed distinct rare or novel mutations in 20 out of 39 families and enabled differential diagnosis in cases with atypical ALS features. Common current themes in ALS, like oligogenic inheritance and possible genetic modifiers are addressed in families with incomplete penetrance and in C9orf72 expansion carriers. Oligogenic inheritance of known ALS genes was not prominent in the Turkish C9orf72-positive cases. Hypermethylation in the promoter region of C9orf72 was confirmed in Turkish patients, however it did not seem to modify age of onset. Finally, analyses of whole genome sequencing data of 625 Turkish ALS patients and 152 healthy controls in the framework of Project MinE showed population-specific aspects and once more substantiated the concept of low penetrance of rare ALS genes among sporadic patients.

Benzer Tezler

  1. Investigation of motor neuron diseases by wes: genetic dissection of a Turkish ALS cohort

    Tüm ekzom dizileme ile motor nöron hastalıklarının analizi: Türk ALS kohortunun genetik incelenmesi

    FULYA AKÇİMEN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    GenetikBoğaziçi Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ESRA BATTALOĞLU

    PROF. DR. AYŞE NAZLI BAŞAK

  2. Gündelik hayat içerisinde siyasalın izini sürmek: İslami gençlerin kendilik arayışı ve imkânları üzerine bir inceleme

    Tracing the political in everyday life: an investigation on the self quest and possibilities of Islamic youth

    ORHAN HAYAL

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    Siyasal Bilimlerİstanbul Üniversitesi

    Siyaset Bilimi ve Uluslararası İlişkiler Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AYŞEGÜL KOMSUOĞLU ÇITIPITIOĞLU

  3. Molecular mechanisms of amygdalin as multifunctional anti-cancer drug: computational assessment

    Çok fonksiyonel anti-kanser ilaç olarak amigdalinin moleküler mekanizmaları: bilgisayarlı değerlendirme

    KHATTAB ADNAN ABED AL-KHAFAJI

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    KimyaGaziantep Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. TUĞBA TAŞKIN TOK

  4. Deciphering the underlying resistance-conferring mechanisms ofdihydrofolate reductase using energy landscape theory

    Enerji topolojisi teorisi kullanarak Dihidrofolat redüktaz'ın temel direnç sağlayan mekanizmalarını çözümlemek

    EBRU ÇETİN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    BiyofizikSabancı Üniversitesi

    Malzeme Bilimi ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. CANAN ATILGAN

  5. Moleküler dinamik simülasyonları kullanılarak lösin taşıyıcı proteinlerin ve dinein motor proteinlerin termodinamik özelliklerinin incelenmesi

    Investigation of thermodynamic properties of leucine transporters and dynein motor proteins using molecular dynamics simulations

    SEMA ZEYNEP YILMAZ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    Biyolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ MERT GÜR