The molecular landscape of ALS in Turkey: A multifaceted approach to the complex genetics of ALS
Türkiye'de ALS'nin moleküler yapısı: Karmaşık ALS genetiğine çok yönlü bir yaklaşım
- Tez No: 529937
- Danışmanlar: PROF. DR. SERVER HANDE ÇAĞLAYAN, PROF. DR. AYŞE NAZLI BAŞAK
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2018
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 189
Özet
Amiyotrofik lateral skleroz (ALS), alt ve üst motor nöron dejenerasyonun kas zayıflığı ve felce yol açtığı ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır (NDH). ALS, yıllık 2/100.000 insidans ve 4/100.000 prevalans ile Alzheimer ve Parkinson hastalıklarından sonra en yaygın görülen NDH'dir. Geçtiğimiz on yılda 'ALS' olarak adlandırılan fenotipin klinik ve genetik olarak çok heterojen olduğu, ayrıca sporadik olarak kabul edilen ve hastaların %90'ını oluşturan olgulardaki genetik bileşenin tahmin edilenden çok daha fazla olduğu kanıtlandı. Bu tez çerçevesinde, bir yandan etnik olarak oldukça heterojen, diğer taraftan yüksek akraba evliliği oranının etkisinde olan Türk toplumunda ALS'nin karmaşık genetiği araştırıldı. İncelenen tüm hastaların %22'sini (159/722) ailesel olgular oluşturmaktadır, 563 olgu ise sporadik olarak sınıflandırılmıştır (%78). Anne-baba akrabalığı ailesel olgularda %25, sporadik olgularda ise %17 olarak hesaplanmıştır. Ailesel vakalarda yaygın ALS genlerinin (C9orf72, SOD1, TARDBP ve FUS) PCR-tabanlı yöntemler ile incelenmesi olguların ancak %33'ünü açıklamıştır, bu bulgu toplumdaki lokus heterojenitesine işaret etmektedir. C9orf72 tekrar artışı mutasyonu 'sporadik' olguların da %3'lük bir kısmını açıklamaktadır. Tezde tüm ekzom dizileme yöntemi dominant ve resesif ALS ve ALS-dışı motor nöron hastalarında 39 ailenin 20'sinde nadir ve yeni mutasyonlar tanımladı. Oligogenik kalıtım ve modifiye edici genetik faktörler gibi ALS genetiğinin güncel konuları penetrans düşüklüğü gösteren ailelerde ve C9orf72- pozitif olgularda incelendi. C9orf72-pozitif bulgularda oligogenik kalıtımı öne çıkmadı. C9orf72 geninin promotor bölgesindeki hipermetilasyon kohortumuzda da gösterilmekle birlikte, hastalık başlangıç yaşı ile arasında bir ilişki gözlemlenmedi. Tezin son aşamasında, MinE Projesi kapsamında tüm genom dizilemeyle incelenen 625 ALS hastası ve 152 sağlıklı kontrolün analizi, topluma özgü özellikleri ortaya çıkardığı gibi, sporadik olgularda da nadir ALS genlerinin etkin ama düşük penetranslı olduğunu tekrar vurguladı.
Özet (Çeviri)
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease (NDD), characterized by degeneration of both upper and lower motor neurons leading to muscle wasting. With an incidence of two and a prevalence of four in 100.000/year, it is the third most common NDD after Alzheimer's and Parkinson's diseases. The last decade has proven that the 'condition' called ALS is both clinically and genetically heterogenous, and that the genetic component in 90% of the cases that are considered as sporadic, might be stronger than expected. In this thesis, we investigated the complex genetics of ALS in the ethnically heterogeneous yet inbred Turkish population. Familial ALS account for 22% of our cases (159/722) and 563 cases were classified as sporadic (78%). Consanguinity is calculated as 25% among familial and 17% in sporadic cases. Conventional screening of the most common ALS genes (C9orf72, SOD1, TARDBP and FUS) in patients with a family history of disease, explained the disease cause in only 33%, pointing towards marked locus heterogeneity within the population. C9orf72 hexanucleotide repeat expansion was further detected in 3% of 'apparently sporadic' patients. Application of whole exome sequencing (WES) in dominant and recessive Turkish pedigrees presenting with ALS or non-ALS motor neuron diseases (MNDs), revealed distinct rare or novel mutations in 20 out of 39 families and enabled differential diagnosis in cases with atypical ALS features. Common current themes in ALS, like oligogenic inheritance and possible genetic modifiers are addressed in families with incomplete penetrance and in C9orf72 expansion carriers. Oligogenic inheritance of known ALS genes was not prominent in the Turkish C9orf72-positive cases. Hypermethylation in the promoter region of C9orf72 was confirmed in Turkish patients, however it did not seem to modify age of onset. Finally, analyses of whole genome sequencing data of 625 Turkish ALS patients and 152 healthy controls in the framework of Project MinE showed population-specific aspects and once more substantiated the concept of low penetrance of rare ALS genes among sporadic patients.
Benzer Tezler
- Investigation of motor neuron diseases by wes: genetic dissection of a Turkish ALS cohort
Tüm ekzom dizileme ile motor nöron hastalıklarının analizi: Türk ALS kohortunun genetik incelenmesi
FULYA AKÇİMEN
Yüksek Lisans
İngilizce
2017
GenetikBoğaziçi ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ESRA BATTALOĞLU
PROF. DR. AYŞE NAZLI BAŞAK
- Gündelik hayat içerisinde siyasalın izini sürmek: İslami gençlerin kendilik arayışı ve imkânları üzerine bir inceleme
Tracing the political in everyday life: an investigation on the self quest and possibilities of Islamic youth
ORHAN HAYAL
Doktora
Türkçe
2021
Siyasal Bilimlerİstanbul ÜniversitesiSiyaset Bilimi ve Uluslararası İlişkiler Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞEGÜL KOMSUOĞLU ÇITIPITIOĞLU
- Molecular mechanisms of amygdalin as multifunctional anti-cancer drug: computational assessment
Çok fonksiyonel anti-kanser ilaç olarak amigdalinin moleküler mekanizmaları: bilgisayarlı değerlendirme
KHATTAB ADNAN ABED AL-KHAFAJI
- Deciphering the underlying resistance-conferring mechanisms ofdihydrofolate reductase using energy landscape theory
Enerji topolojisi teorisi kullanarak Dihidrofolat redüktaz'ın temel direnç sağlayan mekanizmalarını çözümlemek
EBRU ÇETİN
Doktora
İngilizce
2023
BiyofizikSabancı ÜniversitesiMalzeme Bilimi ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CANAN ATILGAN
- Moleküler dinamik simülasyonları kullanılarak lösin taşıyıcı proteinlerin ve dinein motor proteinlerin termodinamik özelliklerinin incelenmesi
Investigation of thermodynamic properties of leucine transporters and dynein motor proteins using molecular dynamics simulations
SEMA ZEYNEP YILMAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MERT GÜR