Her2+ meme kanseri hücrelerinde pan-her inhibitörü dacomitinib'e hücre ölümü cevabının aven tarafından düzenlenmesi
The modulation of panher inhibitor dacomitinib-induced apoptosis BY aven in HER2+ breast cancer cells
- Tez No: 536767
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ÖZGÜR KÜTÜK
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Genetik, Biology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Meme kanseri, HER reseptör ailesi, panHER inhibitörleri mitokondriyal hücre ölümü, Breast cancer, HER receptor family, panHER inhibitors, mitochondrial apoptosis
- Yıl: 2018
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Başkent Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 105
Özet
Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanser tipidir ve geliştirilen yenilikçi tanı ve tedavi stratejilerine rağmen mortalite oranları halen yüksek seyretmektedir. Bu durumun en önemli nedenlerinden birisi hastanın tedavisinin başlangıcında varolan ya da tedavi sırasında ortaya çıkan terapi direncidir. HER reseptör ailesinin üyelerinin mutasyon ya da amplifikasyon ile aşırı aktif hale gelmesi birçok meme kanseri tipinde malign değişikliklerin nedenidir. HER2 amplifikasyonu meme kanseri hastalarının yaklaşık yüzde 20‟sinde görülmektedir ve kötü prognozla ilişkilidir. Trastuzumab ve lapatinib gibi hedeflenmiş terapiler her ne kadar bu tümörlerde etkinlik gösterseler de terapi direnci önemli bir sorun olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu nedenle tüm HER ailesi üyelerini eşzamanlı olarak hedefleyen panHER inhibitörleri (neratinib, dacomitinib, afatinib) geliştirilmiştir. Mitokondriyal apoptotik yolak gerek konvansiyonel gerekse hedeflenmiş terapilerin kanser hücreleri üzerindeki öncelikli etki yollarındandır. Mitokondriyal apoptotik yolak BCL-2 protein ailesi tarafından düzenlenir. BAX ve BAK proteinlerinin aktivatör BH3 proteinleri tarafından aktive edilmesi, mitokondriyal dış membran geçirgenliğinin artışı, sitokrom c‟nin sitozole geçişi ve kaspaz aktivasyonu mitokondriyal apoptotik yolağın ana basamaklarıdır. AVEN, mitokondriyal apoptoz yolağının ve DNA hasar yanıtının düzenlenmesinde kritik rol oynayan sitozolik bir proteindir. BCL-xL proteinin anti-apoptotik aktivitesini destekleyerek ve Apaf-1 proteinin oligomerizasyonunu engelleyerek apoptoz yanıtnı inhibe etmektedir. Dahası sahip olduğu sinyal dizisi sayesinde nükleusa göç ederek ATM ve ATR proteinleri ile etkileşime girmekte ve hücre döngüsünün regülasyonunda rol oynamaktadır. AVEN‟in ifadelenmesindeki ve/veya aktivasyonundaki artış kanserleşme ve ilaç direnciyle ilişkilendirilmektedir. Bu çalışmada amacımız AVEN‟ın HER2+ meme kanseri hücrelerinde dacomitinib tarafından indüklenen hücre ölümü cevabını nasıl etkilediğini ortaya koymaktı. Bu amaç çerçevesinde HER2+ SKBR3 meme kanseri hücrelerinde AVEN ifadelenmesini arttırarak ya da azaltarak hücre ölümü cevabını değerlendirdik. AVEN‟ın aşırı ifadelenmesi dacomitinib tarafından indüklenen mitokondriyal hücre ölümü cevabını azaltırken, RNAi yoluyla sustumu ise hücre ölümü cevabını arttırdı. Gerçekleştirdiğimiz çalışma literatürde HER2+ meme kanseri hücrelerinde AVEN‟ın panHER baskılanmasına cevaben mitokondriyal hücre ölümünü nasıl etkilediğine dair ilk bulguları sağlamıştır.
Özet (Çeviri)
Breast cancer is the most common malignancy in women and the mortality rates are still high despite the development of novel diagnostic and therapeutic strategies. Resistance to therapy is among the leading causes of therapy failure, presenting either initially or emerges druing the course of the therapy. Overactivation of HER family of receptor kinases due to mutations or amplifications promotes malign transformation in various breast cancer cases. HER2 amplification is seen in 20% breast cancer patients and related to poor prognosis. Targeted therapies including trastuzumab and lapatinib exerted prominent antitumor effect in these breast cancer tumors, but therapy resistance significantly circumvents their activities. To cope with this issue, several panHER inhibitors (neratinib, dacomitinib, afatinib) have been developed. Mitochondrial apoptotic pathway is among the main mechanisms that modulates the effects of conventional and targeted therapies on cancer cells. BCL-2 proteins regulate mitochondrial apoptotic pathway. Activation of BAX and BAK by BH3-only proteins leads to mitochondrial outer membrane permeabilization, translocation of cytochrome c into cytosol and caspase activation are key steps of mitochondrial apoptotic signaling. AVEN is a cytosolic protein which regulates mitochondrial apoptotic pathway and DNA damage response. AVEN interferes with apoptotic signaling by enhancing the antiapoptotic activity of BCL-XL and by preventing Apaf-1 oligomerization. In addition, AVEN translocates to nucleus by means of its nuclear localization signal and interacts with ATM and ATR. These interactions regulate cell cycle response. Furthermore, increased AVEN activity or expression have been shown to trigger tumorigenesis and tumor maintenance. In this study, we aimed to identify how AVEN regulates dacomitinib-induced cell death response in HER2+ breast cancer cells. To explore these responses, we overexpressed or silenced AVEN in HER2+ SKBR3 breast cancer cells. AVEN overexpression led to attenuation of dacomitinib-induced mitochondrial apoptotic response and RNAi-mediated suppression of AVEN increased dacomitinib-induced apoptosis. Our results provided first findings in the literature regarding the modulation of panHER inhibition-induced apoptosis by AVEN.
Benzer Tezler
- Her2 ekspresyonu olan meme kanseri hücrelerinde ökaryotik elongasyon faktör-2 kinaz (EEF2K) aktivasyonunun rolü
The role of eukaryotic elongation factor-2 kinase (EEF2K) activation in her2 expressing breast cancer cells
MUSTAFA EMRE GEDİK
Doktora
Türkçe
2021
OnkolojiHacettepe ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞE LALE DOĞAN
- BT474 ve MDA-MB-231 meme kanseri hücre hattında ruxolitinib ve MK-2206'nın östrojen sinyal yolağının PI3K/AKT ve JAK/STAT sinyal yolakları üzerindeki ilişkinin araştırılması
Investigation of the relationship between ruxolitinib and MK 2206's estrogen signaling pathway on PI3K/AKT ve JAK/STAT signaling pathways in BT474 and MDA-MB-231 breast cancer cell line
ESİN GÜVENİR ÇELİK
Doktora
Türkçe
2023
GenetikBilecik Şeyh Edebali ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ONUR EROĞLU
- Meme kanserli hücrelerin yüzeylerinde HDL reseptör sayısının ölçülmesi
Measuring the number of HDL receptors on surfaces of breast cancer cells
SÜMEYYE AYDIN
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
BiyokimyaMarmara ÜniversitesiBiyokimya (Ecz) Ana Bilim Dalı
PROF. DR. DERYA ÖZSAVCI
- MİR-122-5P ve onun hedeflediği adam10 gen ifadelerinin insan meme kanseri ile ilişkisi
The association of the expressions of MIR-122-5P and its target adam10 gene with human breast cancer
SERCAN ERGÜN
Yüksek Lisans
Türkçe
2014
Tıbbi BiyolojiGaziantep ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. SERDAR ÖZTUZCU
- Evaluation of metadherin expression in breast cancer
Meme kanserinde metadherin ekspresyonunun incelenmesi
MOHAMMAD AZIM EBRAHIMI
Doktora
İngilizce
2018
Allerji ve İmmünolojiHacettepe ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞE LALE DOĞAN