Kanser tedavisinde kullanılabilecek, moleküler modelleme tabanlı yeni protein kinaz inhibitörlerinin tasarımı, sentezi ve etkinliklerinin incelenmesi
Design and synthesis of molecular modeling based new protein kinase inhibitors to be used in the treatment of cancer and investigation of activities
- Tez No: 539357
- Danışmanlar: PROF. DR. MEHMET AY
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoteknoloji, Eczacılık ve Farmakoloji, Kimya, Biotechnology, Pharmacy and Pharmacology, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: eEF2K, TNMK, Pankreas Kanseri, Boronik Bileşikler, In siliko, eEF2K, TNBC, Pancreatic Cancer, Boronic Compounds, In Silico
- Yıl: 2019
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 303
Özet
Meme kanserlerinin %15-20'sini içeren TNMK, triple negatif (TN) tümörlerin yanısıra östrojen reseptör α–pozitif (Er+) ve HER2+ tümörlerinde sınıflandırılan çok türlü bir hastalık olan agresif tip meme kanserinin bir alt türüdür. EF2-Kinaz (EF2K), üçlü negatif ve pankreas kanserlerini içeren agresif katı tümörlerin tedavisi için ortaya çıkan moleküler bir hedeftir. eEF-2K etkinliğinin artması ile meme, pankreas, yumurtalık, akciğer vb. kanser hücrelerinde tümör büyümesi, yayılması (invazyon ve metastaz), kemoterapiye direnç gelişimi artar. Son zamanlarda eEF-2K hedefli etkili inhibitörlerin geliştirilmesine olan ilgi oldukça artmıştır. Bu çalışmada, eEF2K inhibitörü olabilecek farklı tip çekirdek yapılar (kumarin, kinazolin, oksoindol, fenil üre, 1,2,4-oksadiazol, üçüncül amin, neo-tanshinlakton) ve fonksiyonel gruplar içeren birçok bileşik tasarlanmıştır ve içlerinden en etkin olabilecek 50 adet bileşiğin sentezi gerçekleştirilmiştir. Moleküler kenetlenme, ADMET ve 3D QSAR (PHASE) analizleri gibi hesaplamalı kimya teknikleri kullanılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin in vitro western blot ve klonojenik analiz çalışmaları ile ve in vivo ortotopik xenograft mouse klinik öncesi çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Düşük (0.1-1 µM) dozlarda etkili olan kumarin kalkon bileşikleri ile boronat ester işlevsel grupları içeren bileşikler, potansiyel inhibitörler olarak bulunmuştur. TNMK ve pankreas hücrelerinde apoptosise neden olduğu belirlenmiştir.
Özet (Çeviri)
TNBC, which contains 15-20% of breast cancers, is a subspecies of aggressive type of breast cancer which is a heterogeneous disease classified as triple negative (TN) tumors as well as estrogen receptor α – positive (Er +) and HER2 + tumors. EF2-Kinase (EF2K) is a molecular target for treatment of highly aggressive solid cancers including triple negative and pancreatic cancers. Increasing of eEF-2K activity causes to tumor growth, proliferation (invasion and metastasis), resistance to chemotherapy in cancer cells such as breast, pancreas, ovary, lung etc. Therefore, recently the interest in the development of effective inhibitors targeting eEF2K significantly increased. In this study, we designed several compounds which contain different type core structures (coumarin, quinazoline, oxindole, phenyl urea, 1,2,4-oxadiazole, tertiary amine, neo-tanshinlactone) and functional groups and synthesized the most active 50 compounds among them. Computational techniques such as Molecular Docking, ADMET and 3D QSAR PHASE analysis were also used. Synthesized compounds were examined for their in vitro activity with Western blot analysis and clonogenic assay and in vivo activity with orthotopic xenograft tumor model. Coumarin chalcone and boronate ester compounds were found potential inhibitors that are highly effective at submicromolar concentration doses as low as 0.1-1 µM and observed to cause apoptosis in TNBC and pancreatic cells.
Benzer Tezler
- Böbrek kanserinde önemli proteinler ile kuersetin etkileşiminin moleküler kenetlenme ile araştırılması
Investigation of quercetin interaction with important proteins in kidney cancer by molecular docking
MELTEM BOZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
BiyomühendislikYıldız Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CEM BÜLENT ÜSTÜNDAĞ
- Kanser tedavisinde solid tümörlere lenfatik hedeflendirme amacıyla LYP-1 peptidini içeren ilaç taşıyıcı nanosistemlerin tasarımı ve in vitro değerlendirilmesi
Design and in vitro evaluation of LYP-1-containing drug carrying nanosystems for the lymphatic targeting of solid tumors in cancer therapy
ÖZGE ÇEVİK
Yüksek Lisans
Türkçe
2012
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. REYHAN NESLİHAN GÜRSOY
- Elucidating the mechanisms of T-DM1 resistance in in vitro models of HER2 overexpressing breast cancer
HER2-pozitif meme kanseri hücre modellerinde T-DM1 direncinin mekanizmalarının açığa çıkarılması
ÖZGE SAATCİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
Bilim ve Teknolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. ÖZGÜR ŞAHİN
- Bazı yeni benzotiyofen türevlerinin anti-kolinesteraz aktivitelerinin belirlenmesi
Determination of anti-cholinesterase activities of some new benzothiophene derivatives
ÖZNUR YALMAÇ
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
BiyokimyaVan Yüzüncü Yıl ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. CAN YILMAZ
- Discovery of novel agents for liver cancer therapeutics and characterization of their bioactivities on cellular pathways
Karaciğer kanseri tedavisi için yeni maddelerin keşfedilmesi ve hücresel sinyal ağları üzerindeki biyoaktivitelerinin karakterizasyonu
İREM DURMAZ
Doktora
İngilizce
2015
Biyokimyaİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. IŞIK YULUĞ
DOÇ. DR. RENGÜL ATALAY