Bazı yeni 1h-indol karboksamit türevlerinin sentezi, yapılarının aydınlatılması,biyolojik aktiviteleri ve moleküler modelleme çalışmaları
Synthesis, structure elucidation, biological activities and molecular modeling studies of some new 1h-indole carboxamide derivatives
- Tez No: 931578
- Danışmanlar: PROF. DR. ALİ HAKAN GÖKER
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Kimya, Pharmacy and Pharmacology, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 211
Özet
Bu tez çalışması kapsamında kanser tedavisinde kullanılabilecek yeni aktif aday bileşiklerin keşfedilmesi ve ileri çalışmalar için farmasötik kimya alanına katkıda bulunmak hedeflenmiştir. Bu amaçla 21'i sonuç ürün olmak üzere toplamda 33 bileşik sentezlenmiştir. Sonuç ürünleri elde etmek üzere iki farklı sentez yöntemi uygulanmıştır. Birinci yöntemde 2-(N-substitüe-1H-indol-3-il) asetamid türevi yeni bileşiklerin sentezlenmesi alkilasyon ve amidleştirme olarak iki basamakta gerçekleşmiştir. Böylece ara bileşikler A1-A11 ve sonuç ürünler olarak A13-A31 bileşikleri elde edilmiştir. İkinci yöntem ise 3 basamaklı bir tepkime olup 5-Kloro-(N1-substitüe)-1H-indol-2-N-sübstitüekarboksamid türevi bileşiklerin sentezi için uygulanmıştır. Birinci aşamada esterleştirme tepkimesi yapılmıştır. İkinci adımda alkilasyon işlemi gerçekleşmiş ve bileşik A12 elde edilmiştir. Üçüncü aşamada amidleştirme reaksiyonu yapılmış ve sonuç ürünler olan karboksamid türevleri A32 ve A33 elde edilmiştir. Bileşiklerin saflık kontrolleri İTK ve erime noktası tayini yöntemleri kullanılarak gerçekleştirilmiş, gerekli durumlarda kolon kromatografisi kullanılarak bileşiklerin saflığı arttırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin kimyasal yapıları, 1H-NMR Spektroskopisi, 13C-NMR Spektroskopisi, 2D NMR yöntemleri (COSY ve NOESY), HSQC, HMBC ve Kütle Spektrometrisi gibi enstrümental analiz yöntemleri kullanılarak aydınlatılmıştır. Sentezlenen ve yapıları aydınlatılan bu yeni bileşikler, 3-(4,5-dimetiltiyazol-2-il)-2,5- difeniltetrazolyum bromür (MTT) testi ile THP1 (insan monositik lösemi hücre serisi), Jurkat (T lenfosit hücre serisi), MCF7 (insan meme adenokarsinomu hücre serisi) ve L929 (fare fibroblast hücre serisi) hücre hatlarına karşı in vitro sitotoksik aktiviteler için test edilmiştir. Pozitif kontrol olarak 5- Fluorouracil (5-FU) kemoterapotik ajanı kullanılmıştır. Moleküler modelleme sonuçları ile bileşiklerin aktivite kıyaslamaları değerlendirilmiştir. Sitotoksik etkileri saptanan bileşikler A23, A24, A25 ve A26 ile tedavi edilen hücrelerde, hücre canlılığı önemli ölçüde azalmıştır. MTT tahlilinin sonuçlarına bakıldığında, sentezlenen indol asetamid türevleri ile 72 saat süreyle tedavi, tüm kanser hücrelerinin canlılığını doza bağlı bir şekilde azaltabilmiştir. Özellikle Bileşik A25 ve Bileşik A26'nın THP1 dışındaki tüm hücre hatlarında pozitif kontrol 5-FU'e kıyasla daha etkin olduğu gözlemlenmiştir. Aktif bileşikler arasında en yüksek doking skoru, bileşik A26 tarafından elde edilmiştir ve bu bileşik, güçlü bağlanma potansiyeline işaret etmektedir. Bileşik A25 ise bileşik A26'yı yakından takip etmektedir. Her iki bileşik de, özellikle His95 ile hidrojen bağı ve Phe183 ile π-π istiflenme etkileşimleri ile, ko-kristalize ligand E3R'ye benzer etkileşimler oluşturmuştur.
Özet (Çeviri)
Within the scope of this thesis study, it is aimed to discover new active candidate compounds that can be used in cancer treatment and to contribute to the field of pharmaceutical chemistry for further studies. To achieve this, a total of 33 compounds, including, 21 final products were synthesized. Two different synthetic methods were employed to obtain the final products. In the first method, the synthesis of novel 2-(N-substituted-1H-indol-3-yl) acetamide derivatives was carried out in two steps as alkylation and amidation. Thus, intermediate compounds A1-A11 and final products A13-A31 were succesfully synthesized. The second method involved a 3-step reaction for the synthesis of 5-Chloro-(N1-substituted)-1H-indol2-N-substituted-carboxamide derivatives. In the first step, an esterification reaction was performed. In the second step, the alkylation process was carried out and intermediate compound A12 was obtained. In the third step, the amidation reaction was carried out and carboxamide derivatives A32 and A33, were obtained as final products. Purity controls of the compounds were performed using TLC and melting point determination methods. Column chromatography was utilized to further increase the purity when necessary. The chemical structures of the synthesized compounds were elucidated using instrumental analysis methods, including 1H-NMR Spectroscopy, 13C-NMR Spectroscopy, 2D NMR methods (COSY and NOESY), HSQC, HMBC and Mass Spectrometry. The newly synthesized and structurally elucidated compounds were evaluated for their in vitro cytotoxic activities against THP1 (human monocytic leukemia cell line), Jurkat (T lymphocyte cell line), MCF7 (human breast adenocarcinoma cell line) and L929 (mouse fibroblast cell line) using the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay. The chemotherapeutic agent 5-Fluorouracil (5-FU) was used as a positive control. The cytotoxic activities of the compounds were compared based on molecular docking results. Among the compounds tested, A23, A24, A25 and A26 demonstrated significant reductions in cell viability in treated cells. According to the MTT assay results, a 72-hour treatment with the synthesized indole acetamide derivatives decreased viability of all cancer cells in a dose-dependent manner. Notably, compound A25 and compound A26 exhibited greater efficacy than the positive control 5-FU, in all cell lines except THP1. Among the active compounds, the highest docking score was achieved by compound A26, indicating a strong binding potential. Compound A25 closely followed compound A26 in docking performance. Both compounds formed interactions similar to those of the co-crystallized ligand E3R, particularly through hydrogen bonding with His95 and π-π stacking interactions with Phe183.
Benzer Tezler
- 1-(4-aminofenil)-4-benzoil-5-fenil-N-(5-sülfamoil-1,3,4-tiyadiazol-2-il) pirazol-3-karboksamit'in çeşitli türevlerinin sentezi ve yapılarının aydınlatılması
Synthesis of some derivatives of 1-(4-aminophenyl)-4-benzoyl-5-phenyl-N-(5-sulfamoyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-pyrazole-3-carboxamide and illumination of their structures
SAMET MERT
Yüksek Lisans
Türkçe
2008
KimyaDumlupınar ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. RAHMİ KASIMOĞULLARI
- Bazı yeni 1h-İndol-2-karbohidrazid türevlerinin sentezi ve yapılarının aydınlatılması
Synthesis and evaluation of some new 1H-Indole-2 carbohydrazide derivatives
FÜSUN KAZAN GÜRBÜZEL
Doktora
Türkçe
2008
Eczacılık ve Farmakolojiİstanbul ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SUMRU ÖZKIRIMLI
- 4-benzoil-1-(3-aminofenil)-5-fenil-pirazol-3-karboksilli asitin bazı yeni türevlerinin sentezi ve yapılarının aydınlatılması
The syntheses of some novel derivatives of 4-benzoyl-1-(3-aminophenyl)-5-phenyl-pyrazole-3-carboxylic acid and structural characterizations
HATİCE GÜNHAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2008
KimyaDumlupınar ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. RAHMİ KASIMOĞULLARI
- Bazı yeni pirol, piridazin, kinolin ve kinoksalin türevlerinin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of the some new pyrrole pyridazine, quinoline and quinoxaline derivatives
DERVİŞ GÖK
Doktora
Türkçe
2010
KimyaSüleyman Demirel ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA CENGİZ
YRD. DOÇ. DR. RAHMİ KASIMOĞULLARI
- Bazı yeni indol türevlerinin aldoz redüktaz enzim aktivitesi üzerine etkileri
Effects of some new indol derivatives on aldose reductase enzyme activity
ORÇUN ERDEM KURŞUN