P53-regulated hexoki̇nase 1b i̇s a novel target for metaboli̇c therapy agai̇nst non–small-cell lung cancer
Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde p53 tarafından regule edilen hk1b metabolic tedavi için yeni bir hedeftir
- Tez No: 556773
- Danışmanlar: PROF. DR. SELMA HÜVEYDA BAŞAĞA
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Moleküler Tıp, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2019
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Sabancı Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 97
Özet
Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK) glikolizin deregülasyonu yagın olarak görünen kanser karakteristiklerinden biridir. p53 glikolizi arttırmak için hexokinaz (HK) enzimlerini aktive eder ve böylelikle glukoz metabolizma yolağını kontrol eder. HK enzimleri glukoz metabolizmasında fosforil-grup transferini katalize etmek için görevlidir. HK2 den farklı olarak HK1 geni birden fazla transcript varyantlarına sahiptir fakat bu HK1 izoformlarının glukoz metabolizmasında ve malign tümör gelişiminde fonksiyonel diferansiyel rolleri halen belirsizdir. Bu çalışmamızda ilk olarak KHDAK hasta tümör hücrelerinin HK1 izoformlarından biri olan HK1b izoform genin yüksek baskın ifadesi sebebi ile metabolik olarak normal akciğer epitel hücrelerinden farklı olduğunu gösterdik. Ayrıca, ilginçtirki p53 genin HK1b izoform ifadesini pozitif olarak regüle ettiğni gösterdik. KHDAK'de spesifik HK1b izoformunu seçici olarak hedeflemek ve KHDAK hücrelerinde gen ifadesi baskılanmış HK1b'nin glikolizi ve proliferasyonu azaltmasına sebep verdiğini ve böylece tümörijenezi inhibe edebildiğni göstermek amacı ile CRISPR-Cas9 sistemi kullandık. Son olarak, HK1b izoform susuturulması KHDAK hücrelerini sisplatin tedavisine karşı hassaslaştırdığını gösterdik. Kombinasyon terapisi sinerjitik olarak p53-aracılı apoptotik hücre ölümünü sisplatin aracılığı ile arttırıken diğer yandan artan LC3-II ile ilişkili otofajik kesecikler ve miyelinoid cisimlerin artması sebebi ile AMP- activated protein kinaz (AMPK)'den bağımsız olarak otofojik hücre ölümüne sebep verdiğni gösterdik. Bulgularımız, HK1b izoformunun tek başına veya sisplatin ile kombinasyon halinde KHDAK hastaları için özgün ve yeni bir ilaç tedavi strateji olabiliceğini ortaya koymuştur.
Özet (Çeviri)
Deregulation of glycolysis is common in non-small cell lung cancer (NSCLC). p53 controls the cellular metabolism pathway by activating hexokinases (HKs) to increase glycolysis. HK enzymes catalyze the phosphoryl-group-transfer in glucose metabolism. Unlike HK2, HK1 has several transcript variants. However, the functional differential roles of HK1 isoforms in glucose metabolism and the malignant tumor progression are still elusive. Here, we show that primary NSCLC patient tumor cells metabolically differ from the normal lung epithelium in that they display predominant expression of one of the HK1 isoforms, hexokinase1b (HK1b). Interestingly, we show that p53 positively regulates HK1b expression using CRISPR-Cas9 system. We utilized CRISPR-Cas9 system to selectively target specific HK1b isoform in NSCLC and show that silencing HK1b in NSCLC cells inhibits tumorigenesis through diminishing glycolysis and proliferation. Finally, HK1b deletion sensitizes NCLC cells to cisplatin treatment and the combination therapy synergistically increases both the p53- mediated apoptotic cell death by cisplatin and autophagic cell death by increased formation of LC3-II associated autophagic vesicles and myelinoid bodies in an AMPK-independent manner. Our findings reveal that targeting HK1b isoform alone or in combination with cisplatin may represent a novel strategy for NSCLC patients.
Benzer Tezler
- Kanser tedavisine yönelik MDM2-p53 eksenini ilaç yeniden konumlandırması ile hedeflemek
Targeting the MDM2-p53 axis with drug repurposing for cancer treatment
NAEEM ABDUL GHAFOOR
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
BiyomühendislikMuğla Sıtkı Koçman ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYŞEGÜL YILDIZ
- Role of human aprataxin protein in p53-related cellular processes in breast cells
Meme hücrelerinde p53 tarafından düzenlenen hücresel süreçlerde insan aprataksin proteininin rolü
HÜLYA DOĞAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
Moleküler Tıpİzmir Yüksek Teknoloji EnstitüsüMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZDEN YALÇIN ÖZUYSAL
- Molecular mechanism of drug induced apoptosis and chemoresistance in estrogen receptor alpha +/- breast cancer cell lines: MCF-7 and MDA-MB-231
Östrojen reseptör alfa +/- MCF-7 ve MDA-MB-231 meme kanseri hücrelerinde ilaçlarca tetiklenen apoptoz ve ilaca direnç moleküler mekanizması
ELİF DAMLA ARISAN
Doktora
İngilizce
2009
BiyolojiSabancı ÜniversitesiBiyoloji Bilimleri ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HÜVEYDA BAŞAĞA
- Effect of doxorubicin and microrna-140-3p on pd-L1 expression in colon cancer
Kolon kanserinde doxorubıcın ve mıcrorna-140-3p'nin pd-L1 ifadesine olan etkisi
NOEL MOPOUGUINI NABA
Doktora
İngilizce
2020
Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
Assoc. Prof. Dr. AYÇA SAYI YAZGAN
- P53-TAD'nin DNA-PK enzimi tarafından fosforilasyonunun incelenmesi
Investigation of phosphorylation of p53-TAD by DNA-PK enzyme
MERVE ATEŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
BiyokimyaRecep Tayyip Erdoğan ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SERAP PEKTAŞ