Geri Dön

Controlled drug released in a microfludic system using mesoporous silica nanoparticles

Mikroakışkan sistem içerisinde gözenekli silika yardımıyla kontrollü ilaç salımı

PDF İndir

  1. Tez No: 557018
  2. Yazar: İPEK İREM AYKIN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. HÜSEYİN KIZIL
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Mühendislik Bilimleri, Engineering Sciences
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2019
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Nanobilim ve Nanomühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Nanoteknoloji Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 67

Özet

Konvansiyonel ilaç sistemlerde, ilaç salımı sırasında etken maddenin yoğunlaşması için kullanılan dozun yeteri miktarda olması gerekmektedir. Bu miktarın altına düşmesi veya üstüne çıkıp, toksik etki yaratması gibi istenmeyen durumlar söz konusu olabilir. Bu durumlarla karşı, etken maddenin dozunu ve dozlama sıklığını ayarlayan, yan ve toksik etkileri minimalize eden, etken maddeyi istenilen bölgeye yönlendiren ilaç taşıma sistemleri geliştirilmiştir. Bu sistemler sayesinde kanda bulunan etken madde konsantrasyonu istenilen terapötik düzeyde, uzun süre sabit tutululabilir. Bunun yanı sıra, vücut içindeki etken maddenin kullanım verimi arttırılabilir. Bu sayede, en etkin şekilde madde kullanımı gerçekleşir ve ilaçtan elde edilen verim artırılır. Ancak, oral kullanım gibi konvansiyonel sistemlerle bunu sağlamak zordur. Kontrollü ilaç salınımı çalışmalarının asıl amacı, kullanışlı formüller geliştirerek, ilaçların yan etkilerini azaltmak ve hastalar için daha iyi bir tedavi sağlamaktır. Son yıllarda, kontrollü ilaç salınım sistemleri büyük bir gelişim göstermiştir. Son teknolojiler, ilacın istenilen alana yönlendirilmesine ve uzun süreli ilaç salınıma olanak sağlar. Bu çalışmada, aktif farmasötik bileşen (API) nanotaneciklerinden, çöktürme yöntemi ile farmasötik toz üretimi araştırılmıştır. Aktif farmasötik bileşenlerin suda çözünürlüğü ve biyoyararlılığı düşüktür, bu maddelerin biyoyararlılığının arttırılması önemli bir konudur. Bu yüzden, aktif farmasötik bileşenler, silika mikro ve nanotanecikler gibi gözenekli yapıların içerisine yerleştirilir. Yerleştirilen ilaç partikülleri, amorf yapıda olduklarından, ilaç salım verimleri, kristalin yapıdakilere göre daha yüksektir. Gözenekli silika yapıları, ilacın istenilen bölgeye taşınması ve etkinliğinin arttırılmasında oldukça önemli bir rol oynamaktadır. Bu tezde, gözenekli silika mikropartiküllerinin içerisine iki farlı dozajda ilaç yüklemesi yapılmıştır. İlacın, gözenekli silika partiküllerine hapsedilmesi için öncelikle; İbuprofen (196 mg ve 98 mg), çözücü maddesi olan etanol (0,5 ml) içerisinde manyetik karıştırıcı yardımı ile çözdürülmüştür. Dengeleyici madde olan Tween80, deiyonize su içerisinde çözdürülmüştür. Bu karışım, İbuprofen ve etanol karışımına eklenmiştir. Nihai karışım, manyetik karıştırıcıda 100 rpm'de 24 saat boyunca karıştırılmıştır. Bu sayede, İbuprofen nanopartikül haline dönüştürülmüştür. Silika partikülleri (196 mg), aynı hacimde suya ilave edilmiş ve Ultrasonik banyo yardımı ile 10 dakika boyunca 37◦C'de karıştırılmıştır. Silika karışımı, İbuprofen çözeltisine ilave edilmiş ve bu karışım 24 saat boyunca 100 rpm'de 37◦C'de karıştırılmıştır. Bu işlem sonucunda, İbuprofen nanopartikülleri, gözenekli silika partiküllerinin gözeneklerine hapsedilmiştir. Bu karışım, 72 saat boyunca, 50◦C'de vakumlu fırında kurutulmuştur.Elde edilen, İbuprofen yüklü gözenekli silika partikülleri, SEM'de analiz edilmiştir. Bu analiz sonucunda, İbuprofen yüklü yapıların, gözeneklerinin kaybolduğu ve pürüzsüz bir yapıya kavuştukları gözlemlenmiştir. İbuprofen yüklemesinin, silika mikropartiküllerinde herhangi bir şekil ve yapı değişimi oluşturulmadığı görülmüştür. İbuprofen'nin yapısında bulunan karboksil grupları ile, silikadaki silanol grupları birbirleri ile hidrojen bağı yaparak bağlanmıştır. Bu amaçla üretilen ibuprofen yüklü silika granül yapıların, ayrışma çalışmaları analiz edilmiştir. Ayrıştırma çalışmaları, beher ve mikroçip içerisinde gerçekleştirilmiştir. Her iki yöntemde de salım gerçekleşmiş ve yüksek salım verimi gözlenmiştir. Beher içerisindeki salım çalışmaları için, her iki numuneden 40 mg, 100 ml PBS içerisinde, 50 rpm'de 37◦C'de manyetik karıştırıcı yardımı ile karıştırılmıştır. 1, 3, 5,10,15,20,25 ve 30. dakikalarda 4 ml numune alınmış ve hemen filtre edilmiştir. Her aşamada, hacmin sabit kalması için, alınan numune miktarı kadar yeni PBS ilave edilmiştir. Bu numuneler UV-Vis spektrofotometre yardımı ile 264 nm dalga boyunda analizi yapılmış ve absorbans değerleri saptanmıştır. Mikroçip çalışmaları için, damar yapısını andıran iki farklı kanal genişliğinde tasarım yapılmıştır. Bu mikroçip üretimi için, önce lamlar temizlenmiş ve spin kaplama sayesinde ince bir film tabakası halinde fotorezist ile kaplanmıştır. Ardından pişirme işlemi yapılmıştır. Bu işlemden sonra fotolitografi ile cam yüzeyine tasarımların baskı işlemi gerçekleştirilmiştir. İşlem görmeyen kısımların ayrılması için develop edilmiş ve bu kısımlar uzaklaştırılmıştır. PVD cihazında, camlar titanyum ile kaplanmıştır. Son aşama olarak, aseton ile fotorezist maddesi uzaklaştırılmıştır. 1'e 10 oranında katılaştırıcı ile PDMS maddesi karıştırılmış ve içerisindeki gazın uzaklaştırılması için vakuma alınmıştır. PDMS, üretilecek mikroçip tasarımının negatifi olan kalıbın üzerine dökülmüştür. Bunun sonrasında, 110◦C'de 30 dakika boyunca pişirme işlemi yapılmıştır. Elde edilen PDMS'ler, plasma bonding ile cam yüzeyine yapıştırılmıştır. Mikroçiplere bakır teller bağlanarak elektrot yapısı oluşturulmuştur. Bu mikroçipler içerisindeki ayrıştırma çalışmaları üç farklı akış oranında gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalar için, 5 ml PBS içerisine 2 mg İbuprofen yüklü silika tanecikleri ilave edilerek, şırınga yardımı ile mikroçip içerisine 0,5, ve 2 ml/dak hızlarında veriliştir. Bu işlem sıcak levha üzerinde 37◦C'de gerçekleştirilmiştir. Numuneler, kanal içerisinden geçtikten sonra toplanmış ve hemen filtre edilmiştir. Bu numuneler UV-Vis spektrofotometre yardımı ile 264 nm dalga boyunda analizi yapılmış ve absorbans değerleri saptanmıştır. Kanın pH değerinin etkisini oluşturmak için aynı pH değerindeki PBS sıvısı kullanılmıştır. Mikroçip tasarımlarında, insan damar yapısını taklit edilmiştir. Tüm deneyler insan vücut sıcaklığı olan 37◦C'de gerçekleştirilmiştir. İlaç salım oranın hesap edilebilmesi için, kalibrasyon eğrisi oluşturulmuştur. Bu eğri için, ilk önce 10 mg işlem görmemiş İbuprofen, 50 ml PBS içerisinde Ultrasonik banyo yardımı ile çözdürülmüş ve 0,2 mg/ml konsantrasyonunda stok çözeltisi hazırlanmıştır. Bu çözelti eşit oranda azaltılarak, seyreltilmiş ve toplamda beş farklı derişimde çözelti elde edilmiştir. Bu çözeltiler, UV-Vis spektrofotometre yardımı ile 264 nm dalga boyunda analizi yapılmış ve absorbans değerleri saptanmıştır. Absorbans ve konsantrasyon değerlerinden, excel yardımı ile kalibrasyon eğrisi oluşturulmuştur. Oluşturan formülde, numunelerin absorbans değerleri yerine girilerek konsantrasyon miktarı hesaplanmıştır. İlaç yüzde formülleri kullanılarak, salınan ilaç yüzdeleri hesaplanmıştır. Elde edilen yüzdeler ile grafikler oluşturulmuş ve sonuçlar analiz edilmiştir.Bu sonuçlara göre, 1:1 oranındaki numune, 1:2 oranında üretilen numuneye göre çok daha yavaş bir salım hızı ve daha az bir salım oranı göstermiştir. Bunun nedenlerinden biri; 1:2 oranındaki numunenin yüzey alanı/ hacim oranının çok daha yüksek olması ve yüksek yüzey alanıdır. Yüzey alanı ve yüzey alanı/hacim ilaç salım oranı ile doğru orantılıdır. Bu faktörler arttıkça, ilaç salım oranıda doğru oranlı bir şeklide artış gösterir. Diğer bir neden ise, SEM analizlerinde görüldüğü üzere; 1:1 oranındaki numunenin, fazla ilaç miktarından kaynaklanan agregasyon miktarının yüksek olmasıdır. Agregasyon eğilimi arttıkça, ilaç salımı zorlaşarak, ilaç salım oranı düşmektedir. Farklı akış hızlarının gösterdiği sonuçlara göre ise; genel olarak hız arttıkça, ilaç salım oranı artmaktadır. En düşük ilaç salım oranı, 0,5 mL/min akış hızında gözlemlenirken, en yüksek salım hızı ise 2 ml/min akış hızında gözlemlenmiştir. Bunun nedeni ise, mikroçip içerisindeki kesme gerilmesinin, hız ile birlikte artış göstemesi ve diğer mekanik etkilerdir. Kesme gerilmesinin artması ile birlikte, partikül yüzeyinden ayrılarak salınan ilaç miktarı da artmaktadır. 250 mikron genişliğindeki kanal içerisinde, genel olarak daha düşük salım oranları gözlenmiştir. Bunun nedeni ise; dar kanal yapısından kaynaklanan düşük döndürme etkisidir. 500 mikron kanal genişliğine sahip mikroçip içerisinde, kanal tasarımının oluşturduğu döndürme etkisi daha yüksek olduğundan, salım oranları daha fazladır. Bu çalışmalar sonucunda, görülmüştür ki; gözenekli silika partiküllerinin içerisine hapsedilmiş İbuprofen partiküllerinin, verimliliği artmıştır. Konvasiyonel sistemlerin yarattığı dezavantajlar büyük ölçüde eleimine edilmiştir. İlacın, silika tanecikler yardımı ile başarılı bir şekilde salımı gerçekleştirilmiştir. Yeni nesil ilaç taşıyıcı sistemlerin yararlılığı gösterilmiştir. Mikroelektronik sistemler kontrollü ilaç salım çalışmaları için iyi bir alternatif oluşturmaktadır. Bu sistemler, küçük ölçeklerde deneylerin yapılmasına, vücut yapılarının taklit edilmesine olanak sağlamıştır. Taşınabilir olmaları, az miktarda malzeme ile çalışmaya olanak sağlamaları, istenilen miktar ve zamanda salımı gerçekleştimeleri ve verimli salım oranları mikroakışkan sistemlerin avantajlarındandır. İleri ki dönemlerde, bu yapıların daha sıklıkla kullanılacağı düşünülmektedir. Kontrollü ve hedeflendirilmiş ilaç sistemleri, konvasiyonel ilaç sistemlerine göre bir çok avantaja sahipir. Bu yöntemler ile ilaçların yan etkileri azaltılmakta, terapötik etkileri arttırılmaktadır. Bu çalışmada gösterilmiştir ki; gözenekli silika tanecikler, İbuprofen gibi suda çözünmeyen ilaçların, hedeflenen bölgeye taşınıp, salınabilmesinde iyi bir performansa sahiptir. Gözenekli silika tanecikler yardımı ile, İbuprofen'in tedavi edici etkisi arttırılmıştır.

Özet (Çeviri)

The ultimate goal of drug delivery research is to minimize side effects of drugs and provide better treatment for patients by developing useful formulations. The controlled drug delivery system has great has progressed in last decades. Recent technologies allow delivery of drugs at desired areas, release mechanism for extended periods of time ranging from days to years. This study focused on production of pharmaceutical powders out of precipitated API (active pharmaceutical ingredient) nanoparticles. APIs are poorly water-soluble and tend to show low bioavailability and increasing bioavailability of APIs is an important issue. Thus, APIs are embedded into mesoporous carrier particles such as silica microparticles. For his purpose, ibuprofen nanoparticles were embedded into silica NPs. Then, these granules were analysed through release studies on the purpose of comparing different loading procedures regarding drug release. Firstly, Ibuprofen was dissolved in ethanol and Tween80 as a stabilizing compound was dissolved in distilled water. After that, the solvent was added into deonized water and the solution was mixed. Silica nanoparticles solution was produced in distilled water. Mesoporous Silica NPs were added to ibuprofen nanosuspensions, while stirring at 100 rpm via magnetic stirrer and the final composition was mixed for 24 hours via magnetic stirrer. The proportion of ibuprofen versus matrix material were 1 and 0,5 for silica particles. Vacuum oven was used for drying Ibuprofen loaded silica particles which were dried at 50◦C for 72 hours. Drug loaded silica particles morphology was observed via Scaning Electron Microscopy. In vitro studies of Ibuprofen were carried out for each sample using by magnetic stirrer. Temperature was set at 37 ± 1◦C and it was stirred at 50 rpm constantly. 100 ml of the phoshate buffered saline was used as dissolution medium. 40 mg Ibuprofen loaded silica particles were added into solution. For microfludics experiments, Ibuprofen /silica granules were added to solution and syringe into inlet of microchips. The composition of 5 ml PBS and 2 mg ibuprofen/silica granules were used as dissolution medium. Temperature was set at 37◦C and flow rates were adjusted to 0.5, 1, 2 ml/min. The drug release at different time were determined via UV Spectrophotometer at wavelength of 264 nm. The SEM images of drug loaded mesoporous silica microparticles apperad as smooth surface, irregular and agglomerated. No porous was observed on the surface of drug loaded mesoporous silica particles. This study presented that microfludic technology has an important role on targeted and controlled drug delivery. This technology allows fast and low cost drug delivery, controllability, scalability, reproducibility and improves traditional drug delivery methods.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    677474

    Biyomedikal uygulamalar için mikroakışkan yönyemiyle mikrobaloncuk ve partikül üretimi

    Microbubble and particle production by microfluidic method for biomedical applications

    SÜMEYYE CESUR

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    Metalurji MühendisliğiMarmara Üniversitesi

    Metalurji ve Malzeme Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. OĞUZHAN GÜNDÜZ

    DR. ÖĞR. ÜYESİ MUHAMMET EMİN ÇAM

  2. Tez No

    754966

    Investigation and comparison of the therapeutic effects of palbociclib-loaded magnetic nanoparticles on 2D, 3D and ex-vivo breast cancer models

    Palbociclib yüklü manyetik nanoparçacıkların 2D, 3D ve ex-vivo meme kanseri modelleri üzerindeki terapötik etkisinin moleküler düzeyde incelenmesi ve karşılaştırılması

    MARYAM PARSIAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    BiyoteknolojiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. CAN ÖZEN

  3. Tez No

    627998

    Mikroakışkan platformda büyüme faktörü yüklü nanopartiküllerin sürekli işletim modunda sentezi ve karakterizasyonu

    Synthesis and characterization of growth factor loaded nanoparticles in a continues mode by microfluidic platform

    ELİF KAYA

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    BiyomühendislikEge Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ÖZLEM YEŞİL ÇELİKTAŞ

  4. Tez No

    695454

    Antibakteriyel aljinat mikrobaloncuk yapıların mikroakışkan sistemle hazırlanması

    Preparation of antibacterial alginate microbubble structures by microfluidic system

    FATİH EROĞLU

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    BiyomühendislikHacettepe Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. KEZBAN ULUBAYRAM

  5. Tez No

    897965

    5-florourasil yüklü PLGA nanopartiküllerinin toroidal mikroakışkan sistemler ile üretimi ve proses değişkenlerinin deney tasarımı ile optimizasyonu

    Production of 5-fluorouracil loaded PLGA nanoparticles with toroidal microfluidic system and optimization of process variables by design of experiments

    ŞEYMA NUR TÜRKMEN KOÇ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe Üniversitesi

    Nanoteknoloji ve Nanotıp Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. KEZBAN ULUBAYRAM

Geri Dön