Protein dynamics in deleterious and compensatory mutations
Zararlı ve telafi edici mutasyonlarda protein dinamiği
- Tez No: 609436
- Danışmanlar: PROF. DR. TÜRKAN HALİLOĞLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyofizik, Biyoistatistik, Kimya Mühendisliği, Biophysics, Biostatistics, Chemical Engineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 138
Özet
Mutasyonlar bir çok hastalık (kanser, alzheimer hastalığı vs.) ile ilintilidir. Hastalıklara sebep olan mutasyonlara zararlı mutasyonlar denir ve bu mutasyonların hastalık yapıcı etkileri telafi edici mutasyonlar ile düzeltilebilir. Zararlı ve telafi edici mutasyonların altında yatan dinamiği anlamak, mutasyonlar ile ilgili hastalıkların tedavisi ve ilaç dizaynı için yüksek öneme sahiptir. Bu amaçla, evrimsel korunan/yeniden kullanılan bölümler ile dinamik parçalar arasındaki ilişki ile zararlı ve telafi edici mutasyonların dinamik belirleyicileri incelenmiştir. Yüksek sekans benzerliğine sahip ve proteinler arasında yeniden kullanılan bölümler olan temaların, Gauss Ağ Modeli analizi ile ortaya çıkarılan dinamik parçalar ile ilişkili olduğu ortaya çıkmıştır. Temaların dinamik parçalar ile olan korelasyonu, Adjusted Mutual Information ve Standardized Mutual Informartion ölçüleriyle değerlendirilip bu korelasyonun istatistiksel olarak önemli olduğu sonucuna varılmıştır. GNM tabanlı pertürbasyon analizi ile pertürbasyona en çok tepki veren bölgelerin temalraın uç noktaları olduğu görülmüştür. Zararlı mutasyonların dinamik özelliklerinin incelenmesi amacıyla derin sekanslama çalışmalarına konu olmuş proteinlerden oluşan veri seti oluşturulmuştur. Mutasyon etkisini taklit etmesi için GNM algoritmasinın içine bir pertürbasyon yerleştirilip, bu pertürbasyonun yapıların dinamiğine etkisi, toplam dalgalanma miktarlarındaki ve özdeğerlerindeki değişimlerine göre incelenmiştir. Mutasyon hassasiyeti yüksek olan rezidülerin, perturbasyon sonrası protein dinamiğinde en çok değişime sebep olan rezidüler ile ilişkili olduğu gözlemlenmiş ve bu ilişki istatistiksel olarak incelenmiştir. Telafi edici mutasyon çalışmaları için, tümör süpresör protein p53'ün zararlı mutasyonları ve bu mutasyonların telafi edici mutasyonları kullanılmıştır. Sonuçlar, zararlı mutasyonların ve telafi edici mutasyonların yavaş hareket modlarında bir korelasyonda olduğunu ve bu mutasyonlar için yavaş hareket modlarında birlikte evrimin, menteşe noktalarının ve allosterik etkileşimin önemini göstermektedir. Ayrıca, bu çalışmada bildirilen zararlı ve telafi edici mutasyonlar hakkında dinamik bilgi, zararlı ve telafi edici mutasyonların tahmini üzerine daha fazla çalışma için bir rehber olacaktır.
Özet (Çeviri)
Mutations are associated with many diseases (cancer, Alzheimer's disease etc.). These disease-causing mutations are called deleterious mutations and their effects can be corrected by other mutations, i.e. compensatory mutations. Understanding the underlying dynamics of deleterious and compensatory mutations is of high importance for the treatment of diseases and drug design. To that end, the relationship between evolutionary conserved/reused segments and dynamic domains as well as the dynamic determinants of deleterious and compensatory mutations are investigated in this work. Themes; reused segments (~35-200 amino acids) among proteins with high sequence similarity, are correlated with the dynamic domains unveiled with Gaussian Network Model (GNM) analysis. The correlation between themes and dynamic domains evaluated with Adjusted Mutual Information and Standardized Mutual Information measures is found to be statistically significant. GNM based perturbation analysis revealed that the highest response to perturbations occur at the terminal points of themes. In order to investigate the dynamic properties of deleterious mutations, a dataset consisting of proteins that have been the subject to deep sequencing studies is created. In order to mimic the effect of mutation, a perturbation is placed in the GNM algorithm. The effect of this perturbation on the dynamics of the structures is examined according to the changes in the total fluctuation profiles and eigenvalues. Residues with high mutation sensitivity are found to be the residues that cause distinct change in protein dynamics upon perturbation and this relationship is statistically significant. For compensatory mutation studies, deleterious mutations of tumor suppressor protein p53 and their compensatory mutations are used. The results revealed that deleterious and compensatory mutations are correlated in slow modes of motion and demonstrate the importance of coevolution, hinge points and allosteric interaction in slow modes of motion for these mutations. Furthermore, the dynamic information about deleterious and compensatory mutations reported in this study will be a guide for further studies on the prediction of deleterious and compensatory mutations.
Benzer Tezler
- Mitochondrial aspartyl-tRNA synthetase (DARS2) deficiency and tissue specific consequences of defective mitochondrial translation
Başlık çevirisi yok
ŞÜKRÜ ANIL DOĞAN
- Identifying functionally important missense mutations in cancer by dynamics-based analysis and predicting pathogenicity/disease category of missense mutations
Kanserde fonksiyonel öneme sahip yanlış anlam mutasyonların dinamik tabanlı analizle belirlenmesi ve yanlış anlam mutasyonların patojenite/hastalık kategorisinin tahmin edilmesi
JAN FEHMİ SAYILGAN
Doktora
İngilizce
2021
BiyofizikKoç ÜniversitesiHesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MEHMET GÖNEN
- Computational investigation on structural and functional impact of oncogenes and tumor suppressor genes on cancer
Onkojenlerin ve tümör baskılayıcı genlerin kanserine yapısal ve fonksiyonel etkisi üzerinde hesapsal incelemesi
ABDOULIE K. CEESAY
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
BiyomühendislikMarmara ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. PEMRA ÖZBEK SARICA
- Exploring the mechanisms of chromatin mobility in response to DNA damage
DNA hasarına bağlı olarak meydana gelen kromatin hareketlilik mekanizmalarının araştırılması
NúRİA ALEGRET BADIA
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
ZiraatEge ÜniversitesiTohumluk Bilimi ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. Eftal DÜZYAMAN
DR. KONSTANTİN KUTASHEV
- Unveiling intrinsic dynamics in protein-protein interactions
Protein-protein etkileşimlerinde içsel dinamiklerin ortaya çıkarılması
ZEYNEP ERGE BUZ
Doktora
İngilizce
2024
Kimya MühendisliğiBoğaziçi ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TÜRKAN HALİLOĞLU