Unveiling intrinsic dynamics in protein-protein interactions
Protein-protein etkileşimlerinde içsel dinamiklerin ortaya çıkarılması
- Tez No: 911189
- Danışmanlar: PROF. DR. TÜRKAN HALİLOĞLU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya Mühendisliği, Chemical Engineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 280
Özet
Protein-protein etkileşimlerinin temeli olan bağlanma, biyolojik fonksiyonlarda geçit görevi görür. Bu doktora tezi, bağlanma/ayrılma olgularını, konformasyonel değişiklikleri ve allosterik etkileşimleri inceleyerek protein fonksiyonuyla ilişkili dinamik belirleyicileri ortaya koyar. Elastik Ağyapı Modelleri (ENM), kompleks ve serbest durumlarındaki protein dinamiklerini analiz etmek için kullanılır ve konformasyonel değişikliklere odaklanır. En yavaş dinamik modlar, mekanik açıdan kritik olan menteşe bölgeleriyle birlikte bağlanma/ayrılma davranışını yönlendirir. Bu bölgelerdeki hastalıkla ilişkili mutasyonlar, bu konumların fonksiyonel önemini pekiştirir. ANM-LD (Anizotropik Ağyapı Modeli güdümlü Langevin Dinamiği) simülasyonları, altta yatan dinamik belirleyicileri ortaya çıkararak belirli ara adımları ve gizli allosterik yolları ortaya koyar ve işlevsel davranışı kontrol eden prensipleri açıklayan bir olaylar sırası sağlar. GroEL şaperonunda hedefli simülasyonlarla ANM-LD Path web sunucusu olarak potansiyelini araştırırken, Atomik Kuvvet Mikroskobu (AFM) topografik görüntüleme deneyleriyle GroES bağlanması üzerine yapısal değişikliklerini tanımladık. Büyük sistemlerde başarılı olurken, hedefli ANM-LD simülasyonları ayrıca GroEL üst halkasında deneysel olarak gözlemlenen yükseklik artışını yakalayarak, önemli rezidüleri ve ilişkili bölgeleri belirlemiştir. Tüm bunlar, hedefli ve hedefsiz bağlanma/ayrılma olaylarının dinamik doğasını keşfetmek, ara konformasyonları ve allosterik etkileşimleri ortaya çıkarmak için ANM-LD Bind platformunun geliştirilmesini sağladı. Son olarak, kinezin-tubilin kompleksinin içsel dinamik davranışı, AFM çekme deneylerini tamamlamak amacıyla hesaplamalı yaklaşımlar aracılığıyla incelendi; hastalıkla ilişkili menteşe noktası mutasyonları ayrılma davranışını değiştirerek D72N için bağlanma afinitesini artırırken, S175A ve N332A için azalttı. Bu bulgular, protein etkileşimlerini yöneten dinamik mekanizmalara ilişkin anlayışımızı kolektif olarak geliştirerek, terapötik stratejilerin geliştirilmesi ve yeni biyomoleküler fonksiyonların tasarımında içgörüler sağlar.
Özet (Çeviri)
Binding, fundamental in protein-protein interactions, serves as a gateway to biological function. This PhD thesis explores binding/unbinding phenomena, conformational changes and allosteric interactions, identifying dynamic determinants related to protein function. Elastic Network Models (ENM) are used to analyze protein dynamics in both complex and unbound states, with a focus on conformational changes. The slowest dynamic modes, with hinge sites as key mechanistic points, drive binding/unbinding behavior. Disease-related mutations at these sites reinforce their functional significance. ANM-LD (Anisotropic Network Model-guided Langevin Dynamics) simulations uncover underlying dynamic determinants, revealing specific intermediate steps and latent allosteric pathways, providing ordered sequence of events that elucidate principles controlling functional behavior. We explored its potential as ANM-LD Path webserver with targeted simulations on the GroEL chaperone describing structural changes upon GroES binding alongside Atomic Force Microscopy (AFM) topographic imaging experiments. While being successful on large systems, targeted ANM-LD simulations also capture experimentally observed height increase in the GroEL upper ring while identifying the key residues and correlated domains. These all led to the development of ANM-LD Bind, a platform to tinker and explore the dynamic nature of targeted and untargeted binding/unbinding events, exposing intermediate conformations and allosteric interactions. Finally, intrinsic dynamic behavior of the kinesin-tubulin complex is studied via computational approaches to complement AFM pulling experiments, where disease-related hinge site mutations alter unbinding behavior, increasing binding affinity for D72N and decreasing it for S175A and N332A. These findings collectively enhance our understanding of the dynamic mechanisms governing protein interactions, providing insights for developing therapeutic strategies and designing novel biomolecular functions.
Benzer Tezler
- Unveiling the influence of motivation type on organizational commitment, employee engagement, and intention to leave
Motivasyon türünün iş yerine bağlılık, işle bütünleşme ve ayrılma niyeti üzerindeki etkisinin ortaya çıkarılması
YAREN KÜÇÜKAKYÜZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
İşletmeBoğaziçi Üniversitesiİşletme Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HAYAT KABASAKAL
- Maximizing performance in tunnel oxide passivated contact solar cells: Unveiling stability and boosting efficiency through local p+ poly-Si formation
Tünel oksit pasifleştirilmiş temaslı güneş hücrelerinde performansı maksimize etme: Kararlılığı ortaya çıkarma ve lokal p+ poli-Si oluşumuyla verimliliği artırma
BERKAY UYGUN
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Bilim ve TeknolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiMikro ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. RAŞİT TURAN
DR. HİSHAM NASSER
- Machine-learning approaches for neurological disorder diagnosis from genomic and neuroimaging data
Genomik ve nörogörüntüleme verilerinden nörolojik bozukluk teşhisi için makine öğrenmesi yaklaşımları
İSMAİL BİLGEN
Doktora
İngilizce
2024
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BEHÇET UĞUR TÖREYİN
- Unveiling the illusionary state of love: A Lacanian reading of Wuthering Heights, Adam Bede and the French Lieutenant's Woman
Aşkın yanıltıcı halini ortaya çıkarma: Wuthering Heights, Adam Bede ve The French Lieutenant's Woman romanlarının Lacan'ın bakış açısıyla ele alınması
ÖZGÜR SERDAR
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
İngiliz Dili ve EdebiyatıKocaeli ÜniversitesiBatı Dilleri ve Edebiyatları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BERNA KÖSEOĞLU
- Unveiling the role of perceived partner responsiveness in the link between emotional disclosure and well-being: A comparison of Turkish and Dutch young adults
Duyguları açma ve esenlik arasındaki ilişkiyi açıklamada algılanan partner duyarlılığının rolü: Türk ve Hollandalı genç yetişkinlerin karşılaştırılması
DUYGU TAŞFİLİZ
Doktora
İngilizce
2019
PsikolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiPsikoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. EMRE SELÇUK