Geri Dön

Computational approaches to assess the binding properties of ligands: The case of the nmda receptor

Ligand bağlanma özelliklerinin değerlendirilmesinde hesapsal yaklaşımlar: Nmda reseptörü olgusu

  1. Tez No: 617273
  2. Yazar: ZEYNEP PINAR HAŞLAK
  3. Danışmanlar: PROF. DR. HATİCE İLKNUR DOĞAN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyokimya, Kimya, Biochemistry, Chemistry
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2019
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Fizikokimya Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 194

Özet

İlaç tasarımında önemli konulardan biri, reseptör ligantlarının biyolojik aktivitesinin tanımlanmasıdır. Ligantların geliştirilmesi, sentezi ve aktivite ölçümleri büyük öneme sahiptir. Ancak, deneysel çalışmalarda belirli sınırlamalar vardır; potansiyel olarak aktif olan tüm molekülleri kapsayan çok sayıda bileşiğin sentezi gerçekçi değildir. Bu nedenle bilgisayar destekli çalışmalar glutamat reseptörleri için tasarlanan ligantlar ile ilgili deneysel çalışmalara değerli bir yardımcı olabilir. Moleküler Dinamik ve Kuantum Kimyasal yaklaşımların güçlü yönlerini birleştirerek, ilaç tasarım çalışmalarının daha odaklanmış bir denetimi, karakterizasyonu ve rasyonalizasyonunun oluşturulmasına izin verilir. Bu tezde, biyolojik olarak aktif moleküllerin seçiciliğe neden olan kendine özgü özelliklerini araştırmak için hesapsal yöntemler kullanılmıştır. Bu çalışmanın sonuçları 4 bölümde tanıtılacaktır. 4. ve 5. bölümlerde agonistler, antagonistler ve kısmi agonistler arasında kuantum kimyasal tanımlayıcılara ve serbest Gibbs bağlanma enerjilerine dayanarak ayrım yapılması amaçlanmıştır. Ligantların NMDA reseptörü GluN1 altünitesine bağlanmasında rol oynayabilen çeşitli moleküler özellikler ve hesaplanan Gibbs serbest enerjileri ligantların etkinlikleri ve bağlanma afiniteleri arasında bir bağlantı sağlamak için ayrıca kullanılmıştır. Proteinlerdeki amino asitlerin ve ligantların asitlik sabitlerinin öngörülmesi, ligandın hedef proteine bağlanma ilgisi ve etkinliği hakkında bilgi sahibi olmamızı sağlar. pKa'ların önemini göz önüne alarak, karboksilik asitlerin atomik yüklerinin ligantların pKa tahminiyle nasıl ilişkili olabileceği Bölüm 6'da açıklanmıştır. Biyolojik olarak aktif ligantların stereo seçiciliğinin kökenlerine ışık tutmak için, potansiyel androjen reseptörü antagonistleri olan 2-tiyohidantoinler için çeşitli mekanik yollar değerlendirilmiş ve sonuçlar Bölüm 7'de verilmiştir.

Özet (Çeviri)

One of the important issues in drug design is the identification of the biological activity of receptor ligands. Development, synthesis and activity measurements of ligands have a major importance in drug design. However, there are certain limits in experimental studies; synthesis of a large number of compounds to cover all the potentially active molecules is unrealistic. Computational studies could therefore provide a valuable aid to experimental studies on ligand design for glutamate receptors. By combining the strengths of Molecular Dynamics and Quantum Chemical approaches, a more focused inspection, characterisation and rationalization of the drug design studies is allowed to be established. In this dissertation, computational methods have been used to investigate the intrinsic properties of the biologically active molecules that cause the selectivity. The results of this study will be introduced in 4 chapters. In Chapters 4 and 5, we aimed to differentiate between agonists, antagonists and partial agonists based on Quantum Chemical descriptors and binding Gibbs free energies. Several molecular properties that could play a role in ligand binding to the glycine GluN1 subunit of NMDA and calculated binding Gibbs free energies were further used to provide a link between the efficacies and binding affinities of the ligands. Prediction of the acid dissociation constants of amino acids in proteins and ligands allows us to have information about the binding affinity and efficacy of the ligand to its target protein. Considering the significance of pKa's, how atomic charges of carboxylic acids can be related to the prediction of pKa of the ligands have been explored in Chapter 6. In order to shed light on the origins of the stereoselectivity of biologically active ligands, several mechanistic pathways have been evaluated for 2-thiohydantoins which are potent androgen receptor antagonists and the results are given in Chapter 7.

Benzer Tezler

  1. Design of an idusterial steel building according to new Turkish seismic and steel design codes

    Endüstriyel çelik binası tasarımı yeni Türkiye sismik ve çelik tasarım yönetmelarına göre

    MOHAMMAD ZAHER SERDAR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2018

    İnşaat Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    İnşaat Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. BARLAS ÖZDEN ÇAĞLAYAN

  2. AlFe2B2 MAB fazında krom (Cr) ve vanadyum (V) ikamelerinin malzeme özellikleri üzerindeki etkileri: Deneysel destekli modelleme çalışması

    The effects of chromium (Cr) and vanadium (V) substitutions on the material properties of AlFe2B2 MAB phase: An experimentally supported modelling study

    AHMET SEFA ATALAY

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Metalurji Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Metalurji ve Malzeme Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. CEVAT BORA DERİN

  3. Katmanlı imalat süreçlerinde plastik malzemelerin ısı altındaki davranışı ve üretime etkisi

    Thermal behavior of plastics during additive manufacturing process and impact of production parameters

    BÜRYAN TURAN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Makine Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Makine Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. KADİR KIRKKÖPRÜ

  4. Nanoteknolojide yerel olmayan çubuk teorisinin statik ve dinamik problemleri

    Static and dynamic problems of nonlocal beam theory in nanotechnology

    OLCAY OLDAÇ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2016

    Makine Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Makine Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. EKREM TÜFEKCİ

  5. Deprem yükü etkisindeki betonarme yapılarda altenatif bir perde tasarım momenti önerisi ve çeşitli yapı sistemleri üzerinde parametrik inceleme

    An Alternative design moment distribution for shear wall members of reinforced concrete structures under seismic loads and a parametric investigation on various structural systems

    SERPER SEVİNÇ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2003

    İnşaat Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Deprem ve Yapı Mühendisliği Bilim Dalı

    DOÇ. DR. GÜLTEN GÜLAY