Computational approaches to assess the binding properties of ligands: The case of the nmda receptor
Ligand bağlanma özelliklerinin değerlendirilmesinde hesapsal yaklaşımlar: Nmda reseptörü olgusu
- Tez No: 617273
- Danışmanlar: PROF. DR. HATİCE İLKNUR DOĞAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Kimya, Biochemistry, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2019
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Fizikokimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 194
Özet
İlaç tasarımında önemli konulardan biri, reseptör ligantlarının biyolojik aktivitesinin tanımlanmasıdır. Ligantların geliştirilmesi, sentezi ve aktivite ölçümleri büyük öneme sahiptir. Ancak, deneysel çalışmalarda belirli sınırlamalar vardır; potansiyel olarak aktif olan tüm molekülleri kapsayan çok sayıda bileşiğin sentezi gerçekçi değildir. Bu nedenle bilgisayar destekli çalışmalar glutamat reseptörleri için tasarlanan ligantlar ile ilgili deneysel çalışmalara değerli bir yardımcı olabilir. Moleküler Dinamik ve Kuantum Kimyasal yaklaşımların güçlü yönlerini birleştirerek, ilaç tasarım çalışmalarının daha odaklanmış bir denetimi, karakterizasyonu ve rasyonalizasyonunun oluşturulmasına izin verilir. Bu tezde, biyolojik olarak aktif moleküllerin seçiciliğe neden olan kendine özgü özelliklerini araştırmak için hesapsal yöntemler kullanılmıştır. Bu çalışmanın sonuçları 4 bölümde tanıtılacaktır. 4. ve 5. bölümlerde agonistler, antagonistler ve kısmi agonistler arasında kuantum kimyasal tanımlayıcılara ve serbest Gibbs bağlanma enerjilerine dayanarak ayrım yapılması amaçlanmıştır. Ligantların NMDA reseptörü GluN1 altünitesine bağlanmasında rol oynayabilen çeşitli moleküler özellikler ve hesaplanan Gibbs serbest enerjileri ligantların etkinlikleri ve bağlanma afiniteleri arasında bir bağlantı sağlamak için ayrıca kullanılmıştır. Proteinlerdeki amino asitlerin ve ligantların asitlik sabitlerinin öngörülmesi, ligandın hedef proteine bağlanma ilgisi ve etkinliği hakkında bilgi sahibi olmamızı sağlar. pKa'ların önemini göz önüne alarak, karboksilik asitlerin atomik yüklerinin ligantların pKa tahminiyle nasıl ilişkili olabileceği Bölüm 6'da açıklanmıştır. Biyolojik olarak aktif ligantların stereo seçiciliğinin kökenlerine ışık tutmak için, potansiyel androjen reseptörü antagonistleri olan 2-tiyohidantoinler için çeşitli mekanik yollar değerlendirilmiş ve sonuçlar Bölüm 7'de verilmiştir.
Özet (Çeviri)
One of the important issues in drug design is the identification of the biological activity of receptor ligands. Development, synthesis and activity measurements of ligands have a major importance in drug design. However, there are certain limits in experimental studies; synthesis of a large number of compounds to cover all the potentially active molecules is unrealistic. Computational studies could therefore provide a valuable aid to experimental studies on ligand design for glutamate receptors. By combining the strengths of Molecular Dynamics and Quantum Chemical approaches, a more focused inspection, characterisation and rationalization of the drug design studies is allowed to be established. In this dissertation, computational methods have been used to investigate the intrinsic properties of the biologically active molecules that cause the selectivity. The results of this study will be introduced in 4 chapters. In Chapters 4 and 5, we aimed to differentiate between agonists, antagonists and partial agonists based on Quantum Chemical descriptors and binding Gibbs free energies. Several molecular properties that could play a role in ligand binding to the glycine GluN1 subunit of NMDA and calculated binding Gibbs free energies were further used to provide a link between the efficacies and binding affinities of the ligands. Prediction of the acid dissociation constants of amino acids in proteins and ligands allows us to have information about the binding affinity and efficacy of the ligand to its target protein. Considering the significance of pKa's, how atomic charges of carboxylic acids can be related to the prediction of pKa of the ligands have been explored in Chapter 6. In order to shed light on the origins of the stereoselectivity of biologically active ligands, several mechanistic pathways have been evaluated for 2-thiohydantoins which are potent androgen receptor antagonists and the results are given in Chapter 7.
Benzer Tezler
- Design of an idusterial steel building according to new Turkish seismic and steel design codes
Endüstriyel çelik binası tasarımı yeni Türkiye sismik ve çelik tasarım yönetmelarına göre
MOHAMMAD ZAHER SERDAR
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
İnşaat Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesiİnşaat Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BARLAS ÖZDEN ÇAĞLAYAN
- AlFe2B2 MAB fazında krom (Cr) ve vanadyum (V) ikamelerinin malzeme özellikleri üzerindeki etkileri: Deneysel destekli modelleme çalışması
The effects of chromium (Cr) and vanadium (V) substitutions on the material properties of AlFe2B2 MAB phase: An experimentally supported modelling study
AHMET SEFA ATALAY
Doktora
Türkçe
2024
Metalurji Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiMetalurji ve Malzeme Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CEVAT BORA DERİN
- Katmanlı imalat süreçlerinde plastik malzemelerin ısı altındaki davranışı ve üretime etkisi
Thermal behavior of plastics during additive manufacturing process and impact of production parameters
BÜRYAN TURAN
Doktora
Türkçe
2024
Makine Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KADİR KIRKKÖPRÜ
- Nanoteknolojide yerel olmayan çubuk teorisinin statik ve dinamik problemleri
Static and dynamic problems of nonlocal beam theory in nanotechnology
OLCAY OLDAÇ
Doktora
Türkçe
2016
Makine Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EKREM TÜFEKCİ
- Deprem yükü etkisindeki betonarme yapılarda altenatif bir perde tasarım momenti önerisi ve çeşitli yapı sistemleri üzerinde parametrik inceleme
An Alternative design moment distribution for shear wall members of reinforced concrete structures under seismic loads and a parametric investigation on various structural systems
SERPER SEVİNÇ
Yüksek Lisans
Türkçe
2003
İnşaat Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiDeprem ve Yapı Mühendisliği Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÜLTEN GÜLAY